β-Lapachone Selectively Kills Hepatocellular Carcinoma Cells by Targeting NQO1 to Induce Extensive DNA Damage and PARP1 Hyperactivation.
β-Lapachone Selectively Kills Hepatocellular Carcinoma Cells by Targeting NQO1 to Induce Extensive DNA Damage and PARP1 Hyperactivation.
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DOI：
10.3389/fonc.2021.747282
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发表时间：
2021
影响因子：
4.7
通讯作者：
Huang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao W;Jiang L;Fang T;Fang F;Liu Y;Zhao Y;You Y;Zhou H;Su X;Wang J;Liu S;Chen Y;Wan J;Huang X
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。目前，肝细胞癌缺乏肿瘤选择性且有效的治疗方法。 β-拉帕酮（临床形式为 ARQ761）选择性杀死 NADPH：醌氧化还原酶 1 (NQO1) 过度表达的癌细胞。然而，β-拉帕酮对 HCC 的作用实际上尚不清楚。在这项研究中，我们发现从 HCC 患者收集的临床标本和 TCGA 数据库中的 HCC 肿瘤中均观察到相对较高的 NQO1 和较低的过氧化氢酶水平。 β-拉帕酮治疗诱导 NQO1 选择性杀死 HCC 细胞，并引起 ROS 形成和 PARP1 过度激活，导致 NAD+ 和 ATP 水平显着降低，并且随着时间的推移，体外双链断裂 (DSB) 损伤急剧增加。在小鼠体内异种移植模型中，β-拉帕酮的施用显着抑制肿瘤生长并延长存活时间。我们的数据表明，NQO1 是一种理想的潜在生物标志物，HCC 肿瘤中 NQO1:CAT 比率相对较高，但正常组织中比率较低，为使用 β-Lapachone 提供了最佳治疗窗口。这项研究为 β-Lapachone 作为一种新的有前途的化疗药物用于 NQO1 阳性 HCC 患者提供了新的临床前证据。
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of cancer-related death globally. Currently there is a lack of tumor-selective and efficacious therapies for hepatocellular carcinoma. β-Lapachone (ARQ761 in clinical form) selectively kill NADPH: quinone oxidoreductase 1 (NQO1)-overexpressing cancer cells. However, the effect of β-Lapachone on HCC is virtually unknown. In this study, we found that relatively high NQO1 and low catalase levels were observed in both clinical specimens collected from HCC patients and HCC tumors from the TCGA database. β-Lapachone treatment induced NQO1-selective killing of HCC cells and caused ROS formation and PARP1 hyperactivation, resulting in a significant decrease in NAD+ and ATP levels and a dramatic increase in double-strand break (DSB) lesions over time in vitro. Administration of β-Lapachone significantly inhibited tumor growth and prolonged survival in a mouse xenograft model in vivo. Our data suggest that NQO1 is an ideal potential biomarker, and relatively high NQO1:CAT ratios in HCC tumors but low ratios in normal tissues offer an optimal therapeutic window to use β-Lapachone. This study provides novel preclinical evidence for β-Lapachone as a new promising chemotherapeutic agent for use in NQO1-positive HCC patients.
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影响因子：
3.8
作者：
Lee SH;Song IH;Noh R;Kang HY;Kim SB;Ko SY;Lee ES;Kim SH;Lee BS;Kim AN;Chae HB;Kim HS;Lee TH;Kang YW;Lee JD;Lee HY
通讯作者：
Lee HY
过氧化氢酶消除了NQO1阳性乳腺癌中的β-拉帕酮诱导的PARP1过度激活导向的坏死。
影响因子：
5.7
作者：
Bey EA;Reinicke KE;Srougi MC;Varnes M;Anderson VE;Pink JJ;Li LS;Patel M;Cao L;Moore Z;Rommel A;Boatman M;Lewis C;Euhus DM;Bornmann WG;Buchsbaum DJ;Spitz DR;Gao J;Boothman DA
通讯作者：
Boothman DA
影响因子：
50.3
作者：
Huang X;Motea EA;Moore ZR;Yao J;Dong Y;Chakrabarti G;Kilgore JA;Silvers MA;Patidar PL;Cholka A;Fattah F;Cha Y;Anderson GG;Kusko R;Peyton M;Yan J;Xie XJ;Sarode V;Williams NS;Minna JD;Beg M;Gerber DE;Bey EA;Boothman DA
通讯作者：
Boothman DA
NAD(P)H：肝细胞癌中醌氧化还原酶 1 的过度表达通过调节 X 连锁凋亡蛋白抑制剂的稳定性来增强细胞凋亡逃避。
影响因子：
9.7
作者：
Li, Wan-Yu;Zhou, Hong-Zhong;Chen, Juan
通讯作者：
Chen, Juan
DOI：
10.1016/s1499-3872(15)60425-8
发表时间：
2015-10-01
影响因子：
3.3
作者：
Cheng, Ming-Liang;Lu, Yuan-Fu;Liu, Jie
通讯作者：
Liu, Jie