PRMT3-mediated arginine methylation of IGF2BP1 promotes oxaliplatin resistance in liver cancer.
PRMT3-mediated arginine methylation of IGF2BP1 promotes oxaliplatin resistance in liver cancer.
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DOI：
10.1038/s41467-023-37542-5
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发表时间：
2023-04-06
影响因子：
16.6
通讯作者：
Li, Binkui
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi, Yunxing;Niu, Yi;Yuan, Yichuan;Li, Kai;Zhong, Chengrui;Qiu, Zhiyu;Li, Keren;Lin, Zhu;Yang, Zhiwen;Zuo, Dinglan;Qiu, Jiliang;He, Wei;Wang, Chenwei;Liao, Yadi;Wang, Guocan;Yuan, Yunfei;Li, Binkui
尽管以奥沙利铂为基础的化疗已经在治疗肝细胞癌方面取得了有效的效果，但临床上对奥沙利铂的原发或获得性耐药仍然是一个主要的挑战。通过CRISPR/Cas9激活文库的功能筛选，临床样本的转录图谱分析，以及体内外功能验证，我们确定PRMT3是奥沙利铂耐药的关键驱动因素。从机制上讲，PRMT3介导的奥沙利铂耐药在一定程度上依赖于IGF2BP1在R452的甲基化，这对IGF2BP1稳定PRMT3-IGF2BP1轴的效应因子HEG1的mRNA的功能至关重要。此外，PRMT3的过表达可能是肝细胞癌患者奥沙利铂耐药的一个生物标志物。总之，我们的研究将PRTM3-IGF2BP1-HEG1轴定义为奥沙利铂耐药的重要调节因子和治疗靶点，并建议将PRMT3的表达水平作为肝细胞癌患者奥沙利铂耐药的生物标志物。尽管奥沙利铂是治疗肝细胞癌的有效方法，但它对奥沙利铂的耐药性是一个主要障碍。在这里，作者认为PRMT3诱导的IGF2BP1甲基化导致HEG1稳定是肝癌对奥沙利铂耐药的机制之一。
Although oxaliplatin-based chemotherapy has been effective in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), primary or acquired resistance to oxaliplatin remains a major challenge in the clinic. Through functional screening using CRISPR/Cas9 activation library, transcriptomic profiling of clinical samples, and functional validation in vitro and in vivo, we identify PRMT3 as a key driver of oxaliplatin resistance. Mechanistically, PRMT3-mediated oxaliplatin-resistance is in part dependent on the methylation of IGF2BP1 at R452, which is critical for the function of IGF2BP1 in stabilizing the mRNA of HEG1, an effector of PRMT3-IGF2BP1 axis. Also, PRMT3 overexpression may serve as a biomarker for oxaliplatin resistance in HCC patients. Collectively, our study defines the PRTM3-IGF2BP1-HEG1 axis as important regulators and therapeutic targets in oxaliplatin-resistance and suggests the potential to use PRMT3 expression level in pretreatment biopsy as a biomarker for oxaliplatin-resistance in HCC patients. Despite being an effective treatment for hepatocellular carcinoma (HCC), resistance to oxaliplatin presents a major obstacle. Here, the authors identify PRMT3-induced methylation of IGF2BP1 resulting in HEG1 stabilisation as a mechanism of oxaliplatin resistance in HCC.
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