Unphosphorylated STAT3 modulates alpha 7 nicotinic receptor signaling and cytokine production in sepsis.
Unphosphorylated STAT3 modulates alpha 7 nicotinic receptor signaling and cytokine production in sepsis.
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DOI：
10.1002/eji.201040540
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发表时间：
2010-09
影响因子：
5.4
通讯作者：
Ulloa, Luis
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pena, Geber;Cai, Bolin;Liu, Jun;van der Zanden, Esmerij P.;Deitch, Edwin A.;de Jonge, Wouter J.;Ulloa, Luis
STAT 3在感染性疾病中的作用仍然不确定，部分原因是未磷酸化的STAT 3被认为是一种无活性蛋白。在这里，我们报告说，非磷酸化的STAT 3有助于胆碱能抗炎，预防全身炎症，并提高败血症的生存率。细菌内毒素诱导巨噬细胞STAT 3酪氨酸磷酸化。α 7烟碱受体（α 7 nAChR）激活和JAK 2抑制均钝化STAT 3磷酸化。STAT 3磷酸化的抑制模拟了α 7 nAChR信号传导，抑制了巨噬细胞中NF-κB和细胞因子的产生。用显性阴性突变体STAT 3F转染巨噬细胞，以防止其酪氨酸磷酸化，减少TNF的产生，但不能阻止α 7 nAChR信号传导。然而，STAT 3蛋白表达的抑制增强细胞因子的产生和废除alpha 7 nAChR信号。Alpha 7 nAChR通过需要STAT 3蛋白表达但不需要其酪氨酸磷酸化的机制来控制巨噬细胞中的TNF产生。在体内，STAT 3酪氨酸磷酸化抑制stattic预防全身炎症和改善实验性脓毒症的生存。Stattic还可以防止脓毒症晚期介质的产生，并改善已建立的脓毒症患者的生存率。这些结果揭示了感染性疾病中酪氨酸非磷酸化STAT 3的免疫学意义。
The role of STAT3 in infectious diseases remains undetermined, in part because unphosphorylated STAT3 has been considered an inactive protein. Here, we report that unphosphorylated STAT3 contributes to cholinergic anti-inflammation, prevents systemic inflammation, and improves survival in sepsis. Bacterial endotoxin induced STAT3 tyrosine phosphorylation in macrophages. Both alpha7 nicotinic receptor (alpha7nAChR) activation and inhibition of JAK2 blunt STAT3 phosphorylation. Inhibition of STAT3 phosphorylation mimicked the alpha7nAChR signaling, inhibiting NF-κB and cytokine production in macrophages. Transfection of macrophages with the dominant-negative mutant STAT3F, to prevent its tyrosine phosphorylation, reduced TNF production but did not prevent the alpha7nAChR signaling. However, inhibition of STAT3 protein expression enhanced cytokine production and abrogated alpha7nAChR signaling. Alpha7nAChR controls TNF production in macrophages through a mechanism that requires STAT3 protein expression, but not its tyrosine phosphorylation. In vivo, inhibition of STAT3 tyrosine phosphorylation by stattic prevented systemic inflammation and improved survival in experimental sepsis. Stattic also prevented the production of late mediators of sepsis and improved survival in established sepsis. These results reveal the immunological implications of tyrosine-unphosphorylated STAT3 in infectious diseases.
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影响因子：
82.9
作者：
Calandra, T;Echtenacher, B;Glauser, MP
通讯作者：
Glauser, MP
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通讯作者：
Akira, S
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50.3
作者：
Lee H;Herrmann A;Deng JH;Kujawski M;Niu G;Li Z;Forman S;Jove R;Pardoll DM;Yu H
通讯作者：
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作者：
Kim, Ju-Hyun;Kim, Seon-Ju;Oh, Kwon Ik
通讯作者：
Oh, Kwon Ik
DOI：
10.1073/pnas.94.8.3801
发表时间：
1997-04-15
影响因子：
11.1
作者：
Takeda, K;Noguchi, K;Akira, S
通讯作者：
Akira, S