Benzothiazolyl and Benzoxazolyl Hydrazones Function as Zinc Metallochaperones to Reactivate Mutant p53.
Benzothiazolyl and Benzoxazolyl Hydrazones Function as Zinc Metallochaperones to Reactivate Mutant p53.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c01360
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发表时间：
2021-02-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Carpizo, Darren R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gilleran, John A.;Yu, Xin;Blayney, Alan J.;Bencivenga, Anthony F.;Na, Bing;Augeri, David J.;Blanden, Adam R.;Kimball, S. David;Loh, Stewart N.;Roberge, Jacques Y.;Carpizo, Darren R.
我们鉴定了一组缩氨基硫脲 (TSC) 金属离子螯合剂，它们使用一种称为锌金属伴侣 (ZMC) 的机制重新激活特定的缺锌 p53 突变体，该机制通过将锌运送到细胞中来恢复锌的结合。我们使用这种机制定义了结构-活性关系研究所需的生物物理和细胞测定。我们研究了与 TSC 不同的一类锌支架，其硫代氨基甲酰基部分被苯并噻唑基、苯并恶唑基和苯并咪唑基腙取代。该系列的成员以相似的亲和力结合锌，并具有与 TSC 相当的重新激活突变 p53 的功能。啮齿动物的急性毒性和功效测定表明，C1 的毒性明显低于 TSC，同时表现出同等的生长抑制作用。我们将 C85 确定为铜结合减少的 ZMC，可作为化疗和放射增敏剂。我们得出结论，苯并噻唑基、苯并恶唑基和苯并咪唑基腙可以作为 ZMC 在体外和体内重新激活突变型 p53。
We identified a set of thiosemicarbazone (TSC) metal ion chelators that reactivate specific zinc-deficient p53 mutants using a mechanism called zinc metallochaperones (ZMCs) that restore zinc binding by shuttling zinc into cells. We defined biophysical and cellular assays necessary for structure–activity relationship studies using this mechanism. We investigated an alternative class of zinc scaffolds that differ from TSCs by substitution of the thiocarbamoyl moiety with benzothiazolyl, benzoxazolyl, and benzimidazolyl hydrazones. Members of this series bound zinc with similar affinity and functioned to reactivate mutant p53 comparable to the TSCs. Acute toxicity and efficacy assays in rodents demonstrated C1 to be significantly less toxic than the TSCs while demonstrating equivalent growth inhibition. We identified C85 as a ZMC with diminished copper binding that functions as a chemotherapy and radiation sensitizer. We conclude that the benzothiazolyl, benzoxazolyl, and benzimidazolyl hydrazones can function as ZMCs to reactivate mutant p53 in vitro and in vivo.
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