Cryo-EM structure of the gasdermin A3 membrane pore.
Cryo-EM structure of the gasdermin A3 membrane pore.
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Gasdermin A3膜孔的冷冻EM结构。
DOI：
10.1038/s41586-018-0058-6
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发表时间：
2018-05
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Wu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ruan J;Xia S;Liu X;Lieberman J;Wu H
Gasdermins在被caspase或其他未知的酶切割后介导炎性细胞死亡。裂解的N-末端片段与酸性膜脂结合形成孔，但孔形成的机制尚不清楚。本文给出了小鼠GSDMA3(GSDMA3-NT)N端片段在3.8和4.2？分辨率下形成的27倍和28倍单环孔的冷冻电子显微镜结构，以及在4.6？分辨率下形成的双环孔的冷冻电子显微镜结构。在27倍孔中，由两个β-发夹形成一个108股的反平行β桶，每个亚单位由一个球形结构域覆盖。我们确定了一个带正电的螺旋，它与酸性脂类心磷脂相互作用。GSDMA3-NT在膜插入时经历了激进的构象变化，形成了跨膜的长β链。我们还观察到一个意外的额外的GSDMA3-NT亚基对称环，它不会插入到膜的双环孔中，这可能代表GSDMA3-NT的前孔状态。这些结构为解释几种突变的气囊的活性提供了基础，包括与癌症相关的缺陷突变。
Gasdermins mediate inflammatory cell death after cleavage by caspases or other, unknown enzymes. The cleaved N-terminal fragments bind to acidic membrane lipids to form pores, but the mechanism of pore formation remains unresolved. Here we present the cryo-electron microscopy structures of the 27-fold and 28-fold single-ring pores formed by the N-terminal fragment of mouse GSDMA3 (GSDMA3-NT) at 3.8 and 4.2 Å resolutions, and of a double-ring pore at 4.6 Å resolution. In the 27-fold pore, a 108-stranded anti-parallel β-barrel is formed by two β-hairpins from each subunit capped by a globular domain. We identify a positively charged helix that interacts with the acidic lipid cardiolipin. GSDMA3-NT undergoes radical conformational changes upon membrane insertion to form long, membrane-spanning β-strands. We also observe an unexpected additional symmetric ring of GSDMA3-NT subunits that does not insert into the membrane in the double-ring pore, which may represent a pre-pore state of GSDMA3-NT. These structures provide a basis that explains the activities of several mutant gasdermins, including defective mutants that are associated with cancer.
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--
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