The ABCG2 Q141K hyperuricemia and gout associated variant illuminates the physiology of human urate excretion
The ABCG2 Q141K hyperuricemia and gout associated variant illuminates the physiology of human urate excretion
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DOI：
10.1038/s41467-020-16525-w
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发表时间：
2020-06-02
影响因子：
16.6
通讯作者：
Woodward, Owen M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoque, Kazi Mirajul;Dixon, Eryn E.;Woodward, Owen M.
常见的 ABCG2 痛风和高尿酸血症相关变异 Q141K (rs2231142) 的病理生理学性质仍不清楚。在这里，我们使用人类介入队列研究 (ACTRN12615001302549) 来了解 ABCG2 的生理作用，并发现携带 Q141K ABCG2 变异的参与者表现出血清尿酸升高、FEUA 不变以及肾外尿酸排泄减少的显着证据。我们通过生成直系同源 Q140K Abcg2 变体的小鼠模型来探索机制，发现雄性小鼠具有显着的高尿酸血症和代谢改变，但肾脏尿酸盐排泄和 ABCG2 丰度只有细微的改变。相比之下，这些小鼠的肠道 ABCG2 丰度和功能存在严重缺陷。这些结果表明 Q141K 变体具有组织特异性病理学，支持 ABCG2 在人肾和肠道尿酸盐排泄中的重要作用，并深入了解肠道尿酸盐排泄对血清尿酸盐稳态的重要性。
The pathophysiological nature of the common ABCG2 gout and hyperuricemia associated variant Q141K (rs2231142) remains undefined. Here, we use a human interventional cohort study (ACTRN12615001302549) to understand the physiological role of ABCG2 and find that participants with the Q141K ABCG2 variant display elevated serum urate, unaltered FEUA, and significant evidence of reduced extra-renal urate excretion. We explore mechanisms by generating a mouse model of the orthologous Q140K Abcg2 variant and find male mice have significant hyperuricemia and metabolic alterations, but only subtle alterations of renal urate excretion and ABCG2 abundance. By contrast, these mice display a severe defect in ABCG2 abundance and function in the intestinal tract. These results suggest a tissue specific pathobiology of the Q141K variant, support an important role for ABCG2 in urate excretion in both the human kidney and intestinal tract, and provide insight into the importance of intestinal urate excretion for serum urate homeostasis.