Oncogenic hijacking of the stress response machinery in T cell acute lymphoblastic leukemia.
Oncogenic hijacking of the stress response machinery in T cell acute lymphoblastic leukemia.
复制标题
DOI：
10.1038/s41591-018-0105-8
复制
发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Aifantis I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kourtis N;Lazaris C;Hockemeyer K;Balandrán JC;Jimenez AR;Mullenders J;Gong Y;Trimarchi T;Bhatt K;Hu H;Shrestha L;Ambesi-Impiombato A;Kelliher M;Paietta E;Chiosis G;Guzman ML;Ferrando AA;Tsirigos A;Aifantis I
细胞转化伴随着许多生物过程的广泛重新布线，导致不同类型的细胞应激水平的增强，包括蛋白质毒性应激。癌细胞的生存严重依赖于应激缓解途径。然而，致癌应激反应的转录启动和维持的机制仍然难以捉摸。在这里，我们发现热休克转录因子1 （HSF1）和热休克反应的下游介质的表达在t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中转录上调。在T-ALL小鼠模型中，Hsf1消融术抑制人T-ALL的生长并根除白血病，同时保留正常的造血功能。HSF1驱动一个紧凑的转录程序，在HSF1的直接靶标中，特定的伴侣和共同伴侣介导其在T-ALL中的关键作用。值得注意的是，我们证明了中心T-ALL癌基因NOTCH1通过诱导HSF1及其下游效应物的表达来劫持细胞应激反应机制。NOTCH1信号状态控制伴侣/共伴侣复合物的水平，并预测T-ALL患者样本对HSP90抑制的反应。我们的数据证明了癌基因和非癌基因成瘾介质之间的完整串扰，并揭示了热休克反应途径的关键节点，可以靶向治疗。
Cellular transformation is accompanied by extensive re-wiring of many biological processes leading to augmented levels of distinct types of cellular stress, including proteotoxic stress. Cancer cells critically depend on stress-relief pathways for their survival. However, the mechanisms underlying the transcriptional initiation and maintenance of the oncogenic stress response remain elusive. Here, we show that the expression of heat shock transcription factor 1 (HSF1) and the downstream mediators of the heat shock response is transcriptionally upregulated in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Hsf1 ablation suppresses the growth of human T-ALL and eradicates leukemia in mouse models of T-ALL, while sparing normal hematopoiesis. HSF1 drives a compact transcriptional program and among the direct HSF1 targets, specific chaperones and co-chaperones mediate its critical role in T-ALL. Notably, we demonstrate that the central T-ALL oncogene NOTCH1 hijacks the cellular stress response machinery by inducing the expression of HSF1 and its downstream effectors. The NOTCH1 signaling status controls the levels of chaperone/co-chaperone complexes and predicts the response of T-ALL patient samples to HSP90 inhibition. Our data demonstrate an integral crosstalk between mediators of oncogene and non-oncogene addiction and reveal critical nodes of the heat shock response pathway that can be targeted therapeutically.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1093/bioinformatics/btr064
发表时间：
2011-04-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Grant CE;Bailey TL;Noble WS
通讯作者：
Noble WS
影响因子：
16.6
作者：
Gomez-Pastor R;Burchfiel ET;Neef DW;Jaeger AM;Cabiscol E;McKinstry SU;Doss A;Aballay A;Lo DC;Akimov SS;Ross CA;Eroglu C;Thiele DJ
通讯作者：
Thiele DJ
影响因子：
3.7
作者：
Chou SD;Prince T;Gong J;Calderwood SK
通讯作者：
Calderwood SK
影响因子：
64.5
作者：
Dai, Chengkai;Whitesell, Luke;Lindquist, Susan
通讯作者：
Lindquist, Susan
DOI：
10.1038/nrm.2017.73
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Gomez-Pastor R;Burchfiel ET;Thiele DJ
通讯作者：
Thiele DJ