Integration of the beta-catenin-dependent Wnt pathway with integrin signaling through the adaptor molecule Grb2.
Integration of the beta-catenin-dependent Wnt pathway with integrin signaling through the adaptor molecule Grb2.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0007841
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发表时间：
2009-11-16
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Hughes CC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crampton SP;Wu B;Park EJ;Kim JH;Solomon C;Waterman ML;Hughes CC
WNT 信号传导的复杂性可能源于两个来源：响应 WNT 结合而从卷曲受体发出的多种途径，以及通过生长因子和基质受体下游的背景依赖性信号调节这些途径和靶基因反应性。 rac1 和 c-jun 最近都与 wnt 信号传导有关，但它们的上游激活剂尚未确定。在这里，我们鉴定了接头蛋白 Grb2，它本身就是多个信号传导途径的整合器，作为 β-连环蛋白依赖性 wnt 信号传导的修饰剂。 Grb2 与 wnt3A、组成型活性 (CA) LRP6、Dvl2 或 CA-β-连环蛋白协同作用，驱动 LEF/TCF 响应报告基因，显性失活 (DN) Grb2 或 Grb2 的 siRNA 阻断 wnt3A 介导的报告基因活性。 MMP9 是 β-连环蛋白依赖性 wnt 信号传导的靶标，MMP9 启动子报告基因也对 Grb2 下游的信号做出响应。 jnk 抑制剂和 DN-c-jun 均能阻断 Dvl2 和 Grb2 下游的转录激活，DN-rac1 也是如此。胶原蛋白的整合素连接也与 wnt 信号传导协同作用，就像粘着斑激酶 (FAK) 的过度表达一样，这会被 DN-Grb2 阻断。这些数据表明，整合素连接和 FAK 激活通过 Grb2-rac-jnk-c-jun 途径与 wnt 信号传导协同作用，为 wnt 信号传导的调节提供了上下文依赖性机制。
The complexity of wnt signaling likely stems from two sources: multiple pathways emanating from frizzled receptors in response to wnt binding, and modulation of those pathways and target gene responsiveness by context-dependent signals downstream of growth factor and matrix receptors. Both rac1 and c-jun have recently been implicated in wnt signaling, however their upstream activators have not been identified. Here we identify the adapter protein Grb2, which is itself an integrator of multiple signaling pathways, as a modifier of β-catenin-dependent wnt signaling. Grb2 synergizes with wnt3A, constitutively active (CA) LRP6, Dvl2 or CA-β-catenin to drive a LEF/TCF-responsive reporter, and dominant negative (DN) Grb2 or siRNA to Grb2 block wnt3A-mediated reporter activity. MMP9 is a target of β-catenin-dependent wnt signaling, and an MMP9 promoter reporter is also responsive to signals downstream of Grb2. Both a jnk inhibitor and DN-c-jun block transcriptional activation downstream of Dvl2 and Grb2, as does DN-rac1. Integrin ligation by collagen also synergizes with wnt signaling as does overexpression of Focal Adhesion Kinase (FAK), and this is blocked by DN-Grb2. These data suggest that integrin ligation and FAK activation synergize with wnt signaling through a Grb2-rac-jnk-c-jun pathway, providing a context-dependent mechanism for modulation of wnt signaling.
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--
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