Human IPSC 3D brain model as a tool to study chemical-induced dopaminergic neuronal toxicity.
Human IPSC 3D brain model as a tool to study chemical-induced dopaminergic neuronal toxicity.
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人类IPSC 3D脑模型作为研究化学诱导的多巴胺能神经元毒性的工具。
DOI：
10.1016/j.nbd.2022.105719
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发表时间：
2022-07
影响因子：
6.1
通讯作者：
Hogberg, Helena T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pamies, David;Wiersma, Daphne;Katt, Moriah E.;Zhao, Liang;Burtscher, Johannes;Harris, Georgina;Smirnova, Lena;Searson, Peter C.;Hartung, Thomas;Hogberg, Helena T.
关键词：
氧化应激是由活性氧和氮物质（ROS/RNS）的产生与解毒之间的不平衡所引起的。这种不平衡在大脑衰老以及与年龄相关的神经退行性疾病中起着重要作用。在帕金森病（PD）的背景下，黑质致密部的多巴胺能神经元对氧化应激的敏感性被认为是帕金森病发病机制的一个关键因素。在此，我们研究了不同的氧化应激诱导化合物（6 - 羟基多巴胺、1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶或1 - 甲基 - 4 - 苯基吡啶离子）对诱导多能干细胞（iPSC）衍生的人脑3D模型（又名脑球，BrainSpheres）中多巴胺能神经元群体的影响。在分化4周时，用6 - 羟基多巴胺、1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶或1 - 甲基 - 4 - 苯基吡啶离子处理分别在（50、5000、1000 μM）时破坏了脑球中的多巴胺能神经元表型。6 - 羟基多巴胺最有效地增加了活性氧的产生并降低了线粒体功能。它还诱导了与氧化应激和线粒体功能障碍相关的基因表达和代谢物的最大变化。使用Transwell系统将脑球与内皮屏障共培养，可以评估所测试化合物的不同穿透能力以及它们在脑球内的多巴胺能神经元中造成的损伤。总之，用已知在体内诱导帕金森病样表型的化合物进行处理，导致了脑球模型中分子缺陷和多巴胺能神经元的损失。因此，这种方法在相似的高剂量下重现了帕金森病中神经退行性过程的常见动物模型。还讨论了其作为药物研发工具的相关性。
Oxidative stress is caused by an imbalance between the generation and detoxification of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS). This imbalance plays an important role in brain aging and age-related neurodegenerative diseases. In the context of Parkinson’s disease (PD), the sensitivity of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta to oxidative stress is considered a key factor of PD pathogenesis. Here we study the effect of different oxidative stress-inducing compounds (6-OHDA, MPTP or MPP+) on the population of dopaminergic neurons in an iPSC-derived human brain 3D model (aka BrainSpheres). Treatment with 6-OHDA, MPTP or MPP+ at 4 weeks of differentiation disrupted the dopaminergic neuronal phenotype in BrainSpheres at (50, 5000, 1000 μM respectively). 6-OHDA increased ROS production and decreased mitochondrial function most efficiently. It further induced the greatest changes in gene expression and metabolites related to oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Co-culturing BrainSpheres with an endothelial barrier using a transwell system allowed the assessment of differential penetration capacities of the tested compounds and the damage they caused in the dopaminergic neurons within the BrainSpheres In conclusion, treatment with compounds known to induce PD-like phenotypes in vivo caused molecular deficits and loss of dopaminergic neurons in the BrainSphere model. This approach therefore recapitulates common animal models of neurodegenerative processes in PD at similarly high doses. The relevance as tool for drug discovery is discussed.
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DOI：
10.14573/altex.1406111
发表时间：
2014
期刊：
ALTEX
影响因子：
--
作者：
Alépée N;Bahinski A;Daneshian M;De Wever B;Fritsche E;Goldberg A;Hansmann J;Hartung T;Haycock J;Hogberg H;Hoelting L;Kelm JM;Kadereit S;McVey E;Landsiedel R;Leist M;Lübberstedt M;Noor F;Pellevoisin C;Petersohn D;Pfannenbecker U;Reisinger K;Ramirez T;Rothen-Rutishauser B;Schäfer-Korting M;Zeilinger K;Zurich MG
通讯作者：
Zurich MG
影响因子：
8.6
作者：
Bezard, Erwan;Yue, Zhenyu;Kirik, Deniz;Spillantini, Maria Grazia
通讯作者：
Spillantini, Maria Grazia
影响因子：
4.1
作者：
Bedard, Catherine;Wallman, Marie-Josee;Parent, Martin
通讯作者：
Parent, Martin
影响因子：
5.1
作者：
Compagnoni, Giacomo Monzio;Di Fonzo, Alessio;Corti, Stefania;Comi, Giacomo P.;Bresolin, Nereo;Masliah, Eliezer
通讯作者：
Masliah, Eliezer
影响因子：
16.6
作者：
Fiorenzano A;Sozzi E;Birtele M;Kajtez J;Giacomoni J;Nilsson F;Bruzelius A;Sharma Y;Zhang Y;Mattsson B;Emnéus J;Ottosson DR;Storm P;Parmar M
通讯作者：
Parmar M