Epigenetic reprogramming of cortical neurons through alteration of dopaminergic circuits.
Epigenetic reprogramming of cortical neurons through alteration of dopaminergic circuits.
复制标题
DOI：
10.1038/mp.2014.67
复制
发表时间：
2014-11
影响因子：
11
通讯作者：
Borrelli, E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brami-Cherrier, K.;Anzalone, A.;Ramos, M.;Forne, I.;Macciardi, F.;Imhof, A.;Borrelli, E.
多巴胺能系统的改变与认知和功能障碍有关，这些功能障碍是复杂神经精神障碍的特征。我们使用小鼠对中脑多巴胺能神经元中的多巴胺（DA）D2自身受体进行靶向消融，建立了功能障碍的多巴胺能系统模型。D2自身受体的丧失破坏了D2介导的对DA合成和释放的控制。在这里，我们表明，这种突变导致在远端接受多巴胺能传入神经元的基因组景观的深刻改变，特别是在前额叶皮层。事实上，我们观察到在这一区域的102，000个基因的基因表达显著下调，这涉及组蛋白抑制标记H3 K9 me 2/3的广泛增加。这种重编程过程与突变小鼠的精神病样行为有关。重要的是，用DA激动剂长期治疗可以逆转基因组表型。因此，皮质神经元经历了深刻的表观遗传重编程，以响应功能障碍的D2自身受体信号传导，导致DA水平改变，这一过程可能是许多神经精神疾病的基础。
Alterations of the dopaminergic system are associated with the cognitive and functional dysfunctions that characterize complex neuropsychiatric disorders. We modeled a dysfunctional dopaminergic system using mice with targeted ablation of dopamine (DA) D2 autoreceptors in mesencephalic dopaminergic neurons. Loss of D2 autoreceptors abolishes D2-mediated control of DA synthesis and release. Here we show that this mutation leads to a profound alteration of the genomic landscape of neurons receiving dopaminergic afferents at distal sites, specifically in the prefrontal cortex. Indeed, we observed a remarkable down-regulation of gene expression in this area of ∼ 2,000 genes, which involves a widespread increase in the histone repressive mark H3K9me2/3. This reprogramming process is coupled to psychotic-like behaviors in the mutant mice. Importantly, chronic treatment with a DA agonist can revert the genomic phenotype. Thus, cortical neurons undergo a profound epigenetic reprogramming in response to dysfunctional D2 autoreceptor signaling leading to altered DA levels, a process that may underlie a number of neuropsychiatric disorders.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.1
作者：
Howes OD;Egerton A;Allan V;McGuire P;Stokes P;Kapur S
通讯作者：
Kapur S
影响因子：
5.3
作者：
Benoit-Marand, M;Borrelli, E;Gonon, F
通讯作者：
Gonon, F
影响因子：
16
作者：
Jasencakova, Zuzana;Scharf, Annette N. D.;Groth, Anja
通讯作者：
Groth, Anja
影响因子：
30.8
作者：
Emamian, ES;Hall, D;Gogos, JA
通讯作者：
Gogos, JA
影响因子：
5.3
作者：
Anzalone, Andrea;Lizardi-Ortiz, Jose E.;Borrelli, Emiliana
通讯作者：
Borrelli, Emiliana