A novel PGAM5 inhibitor LFHP-1c protects blood-brain barrier integrity in ischemic stroke.
A novel PGAM5 inhibitor LFHP-1c protects blood-brain barrier integrity in ischemic stroke.
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一种新型的PGAM5抑制剂LFHP-1C保护缺血性中风中的血脑屏障完整性。
DOI：
10.1016/j.apsb.2021.01.008
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发表时间：
2021-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Pang T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao C;Xu Y;Liang Z;Wang Y;Shang Q;Zhang S;Wang C;Ni M;Wu D;Huang Z;Pang T
缺血后血脑屏障（BBB）损伤显著影响卒中结局。先前发现化合物LFHP-1c在中风模型中具有神经保护作用，但其保护中风后BBB破坏的作用机制仍不清楚。在这里，我们表明，LFHP-1c，作为一种直接的PGAM 5抑制剂，防止BBB破坏后，短暂的大脑中动脉闭塞（tMCAO）大鼠。机制上，LFHP-1c与内皮细胞PGAM 5结合不仅抑制PGAM 5磷酸酶活性，而且减少PGAM 5与NRF 2的相互作用，这促进了NRF 2的核转位，以防止缺血引起的BBB破坏。此外，靶向PGAM 5的LFHP-1c给药在非人灵长类食蟹猴tMCAO模型中显示出减少梗死体积、脑水肿和神经功能缺损的趋势。因此，我们的研究鉴定了化合物LFHP-1c作为第一个在体外和体内显示出改善缺血诱导的BBB破坏的直接PGAM 5抑制剂，并为脑缺血性中风提供了潜在的治疗剂。LFHP-1c直接与PGAM 5结合可抑制PGAM 5酶活性，并削弱PGAM 5与NRF 2的相互作用，促进NRF 2转录活性，以防止血脑屏障破坏和缺血性脑损伤。
Blood–brain barrier (BBB) damage after ischemia significantly influences stroke outcome. Compound LFHP-1c was previously discovered with neuroprotective role in stroke model, but its mechanism of action on protection of BBB disruption after stroke remains unknown. Here, we show that LFHP-1c, as a direct PGAM5 inhibitor, prevented BBB disruption after transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) in rats. Mechanistically, LFHP-1c binding with endothelial PGAM5 not only inhibited the PGAM5 phosphatase activity, but also reduced the interaction of PGAM5 with NRF2, which facilitated nuclear translocation of NRF2 to prevent BBB disruption from ischemia. Furthermore, LFHP-1c administration by targeting PGAM5 shows a trend toward reduced infarct volume, brain edema and neurological deficits in nonhuman primate Macaca fascicularis model with tMCAO. Thus, our study identifies compound LFHP-1c as a firstly direct PGAM5 inhibitor showing amelioration of ischemia-induced BBB disruption in vitro and in vivo, and provides a potentially therapeutics for brain ischemic stroke. LFHP-1c directly binding to PGAM5 inhibits PGAM5 enzyme activity and impairs PGAM5 interaction with NRF2, promoting NRF2 transcription activity to protect against blood–brain barrier disruption and ischemic brain injury.
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DOI：
10.1083/jcb.201701107
发表时间：
2017-12-04
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Hos NJ;Ganesan R;Gutiérrez S;Hos D;Klimek J;Abdullah Z;Krönke M;Robinson N
通讯作者：
Robinson N
DOI：
10.1083/jcb.201708191
发表时间：
2018-04-02
期刊：
The Journal of cell biology
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--
作者：
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通讯作者：
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通讯作者：
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作者：
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通讯作者：
Li, Xu-Wen