ATG8-dependent LMX1B-autophagy crosstalk shapes human midbrain dopaminergic neuronal resilience.
ATG8-dependent LMX1B-autophagy crosstalk shapes human midbrain dopaminergic neuronal resilience.
复制标题
DOI：
10.1083/jcb.201910133
复制
发表时间：
2023-05-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiménez-Moreno等人证明，人类ATG 8蛋白通过与LMX 1B转录因子结合来刺激转录细胞应激保护，LMX 1B转录因子是成人大脑多巴胺能神经元发育和维持的重要决定因素。LIM同源域转录因子LMX 1A和LMX 1B是中脑多巴胺能神经元（mDAN）分化和存活的重要介质。在这里，我们表明，LMX 1A和LMX 1B是自噬转录因子，提供细胞应激保护。它们的抑制减弱自噬反应，降低线粒体呼吸，并提高线粒体ROS，其诱导型过表达在体外保护人iPSC衍生的mDAN免受鱼藤酮毒性。值得注意的是，我们发现LMX 1A和LMX 1B的稳定性部分受到自噬的调节，并且这些转录因子与多种ATG 8蛋白结合。结合依赖于亚细胞定位和营养状态，LMX 1B在基础条件下与细胞核中的LC 3B相互作用，并在营养饥饿期间与细胞溶质和细胞核LC 3B相互作用。至关重要的是，ATG 8结合刺激LMX 1B介导的转录，以实现有效的自噬和细胞应激保护，从而建立一种新的LMX 1B-自噬调节轴，有助于成年大脑中mDAN的维持和存活。
Jiménez-Moreno et al. demonstrate that human ATG8 proteins stimulate transcriptional cell stress protection via binding to the LMX1B transcription factor, an essential determinant of dopaminergic neuronal development and maintenance in the adult brain. The LIM homeodomain transcription factors LMX1A and LMX1B are essential mediators of midbrain dopaminergic neuronal (mDAN) differentiation and survival. Here we show that LMX1A and LMX1B are autophagy transcription factors that provide cellular stress protection. Their suppression dampens the autophagy response, lowers mitochondrial respiration, and elevates mitochondrial ROS, and their inducible overexpression protects against rotenone toxicity in human iPSC-derived mDANs in vitro. Significantly, we show that LMX1A and LMX1B stability is in part regulated by autophagy, and that these transcription factors bind to multiple ATG8 proteins. Binding is dependent on subcellular localization and nutrient status, with LMX1B interacting with LC3B in the nucleus under basal conditions and associating with both cytosolic and nuclear LC3B during nutrient starvation. Crucially, ATG8 binding stimulates LMX1B-mediated transcription for efficient autophagy and cell stress protection, thereby establishing a novel LMX1B-autophagy regulatory axis that contributes to mDAN maintenance and survival in the adult brain.
登录
查看更多内容
影响因子：
16.6
作者：
Choquet H;Paylakhi S;Kneeland SC;Thai KK;Hoffmann TJ;Yin J;Kvale MN;Banda Y;Tolman NG;Williams PA;Schaefer C;Melles RB;Risch N;John SWM;Nair KS;Jorgenson E
通讯作者：
Jorgenson E
影响因子：
13.6
作者：
Burghardt, Tillmann;Kastner, Juergen;Witzgall, Ralph
通讯作者：
Witzgall, Ralph
DOI：
10.1073/pnas.1305623110
发表时间：
2013-05-07
影响因子：
11.1
作者：
Decressac, Mickael;Mattsson, Bengt;Bjorklund, Anders
通讯作者：
Bjorklund, Anders
影响因子：
5.8
作者：
Cartharius, K;Frech, K;Werner, T
通讯作者：
Werner, T
影响因子：
4
作者：
Birgisdottir, Asa Birna;Lamark, Trond;Johansen, Terje
通讯作者：
Johansen, Terje