Regulation of PD-L1 through direct binding of cholesterol to CRAC motifs.
Regulation of PD-L1 through direct binding of cholesterol to CRAC motifs.
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通过胆固醇与 CRAC 基序的直接结合来调节 PD-L1
DOI：
10.1126/sciadv.abq4722
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发表时间：
2022-08-26
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
胆固醇是细胞结构、功能和活力的重要分子，在癌细胞的发生、发展和存活中起着至关重要的作用。早期的研究表明，降胆固醇药物可以抑制程序性死亡配体1 （PD-L1）的高表达，PD-L1有助于癌细胞的免疫逃逸。然而，胆固醇对细胞表面PD-L1丰度的调控机制仍存在争议。在这里，我们使用核磁共振和生化技术，证明胆固醇可以通过两个胆固醇识别氨基酸共识（CRAC）基序直接结合PD-L1的跨膜结构域，形成三明治状结构，稳定PD-L1以防止下游降解。关键结合残基的突变禁止PD-L1 -胆固醇相互作用，降低PD-L1的细胞丰度。我们的研究结果揭示了一种控制癌细胞中PD-L1稳定性的独特调节机制，为克服癌症中PD-L1介导的免疫逃避提供了一种替代方法。
Cholesterol, an essential molecule for cell structure, function, and viability, plays crucial roles in the development, progression, and survival of cancer cells. Earlier studies have shown that cholesterol-lowering drugs can inhibit the high expression of programmed-death ligand 1 (PD-L1) that contributes to immunoevasion in cancer cells. However, the regulatory mechanism of cell surface PD-L1 abundance by cholesterol is still controversial. Here, using nuclear magnetic resonance and biochemical techniques, we demonstrated that cholesterol can directly bind to the transmembrane domain of PD-L1 through two cholesterol-recognition amino acid consensus (CRAC) motifs, forming a sandwich-like architecture and stabilizing PD-L1 to prevent downstream degradation. Mutations at key binding residues prohibit PD-L1–cholesterol interactions, decreasing the cellular abundance of PD-L1. Our results reveal a unique regulatory mechanism that controls the stability of PD-L1 in cancer cells, providing an alternative method to overcome PD-L1–mediated immunoevasion in cancers.
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影响因子：
16.6
作者：
Jaipuria G;Leonov A;Giller K;Vasa SK;Jaremko Ł;Jaremko M;Linser R;Becker S;Zweckstetter M
通讯作者：
Zweckstetter M
影响因子：
4.6
作者：
Baier, Carlos J.;Fantini, Jacques;Barrantes, Francisco J.
通讯作者：
Barrantes, Francisco J.
DOI：
10.1007/978-3-030-14265-0_1
发表时间：
2019-01-01
期刊：
DIRECT MECHANISMS IN CHOLESTEROL MODULATION OF PROTEIN FUNCTION
影响因子：
--
作者：
Fantini, Jacques;Epand, Richard M.;Barrantes, Francisco J.
通讯作者：
Barrantes, Francisco J.
影响因子：
16.6
作者：
Liu W;Chakraborty B;Safi R;Kazmin D;Chang CY;McDonnell DP
通讯作者：
McDonnell DP
影响因子：
4.8
作者：
Li, H;Papadopoulos, V
通讯作者：
Papadopoulos, V