Altered thymic differentiation and modulation of arthritis by invariant NKT cells expressing mutant ZAP70.
Altered thymic differentiation and modulation of arthritis by invariant NKT cells expressing mutant ZAP70.
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DOI：
10.1038/s41467-018-05095-7
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发表时间：
2018-07-06
影响因子：
16.6
通讯作者：
Kronenberg M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao M;Svensson MND;Venken K;Chawla A;Liang S;Engel I;Mydel P;Day J;Elewaut D;Bottini N;Kronenberg M
小鼠胸腺中发育出具有不同细胞因子产生的各种不变自然杀伤 T (iNKT) 细胞亚群，但驱动其分化的因素仍不清楚。在这里，我们发现 Zap70 的亚等位基因或 Zap70 催化的化学抑制导致产生 IFN-γ 的 iNKT 细胞（NKT1 细胞）增加，表明 NKT1 细胞可能需要较低的 TCR 信号阈值。 Zap70 突变小鼠出现 IL-17 依赖性关节炎。在小鼠实验性关节炎模型中，NKT17 细胞随着疾病的进展而增加，而 NKT1 的数量与疾病的严重程度呈负相关，NKT1 的这种保护作用与其 IFN-γ 的表达有关。 NKT1 细胞也存在于关节炎患者的滑液中。因此，我们的数据表明，胸腺分化过程中的 TCR 信号强度可能不仅影响 IFN-γ 的产生，还影响 iNKT 细胞在关节炎中的保护功能。不变的自然杀伤 T (iNKT) 细胞可以根据细胞因子的产生进行分组。在这里，作者利用 Zap70 突变小鼠证明，受阻的 T 细胞受体信号传导可能会诱导分泌干扰素-γ (IFN-γ) 的 iNKT 细胞，从而帮助改善白细胞介素 17 介导的关节炎症。
Various subsets of invariant natural killer T (iNKT) cells with different cytokine productions develop in the mouse thymus, but the factors driving their differentiation remain unclear. Here we show that hypomorphic alleles of Zap70 or chemical inhibition of Zap70 catalysis leads to an increase of IFN-γ-producing iNKT cells (NKT1 cells), suggesting that NKT1 cells may require a lower TCR signal threshold. Zap70 mutant mice develop IL-17-dependent arthritis. In a mouse experimental arthritis model, NKT17 cells are increased as the disease progresses, while NKT1 numbers negatively correlates with disease severity, with this protective effect of NKT1 linked to their IFN-γ expression. NKT1 cells are also present in the synovial fluid of arthritis patients. Our data therefore suggest that TCR signal strength during thymic differentiation may influence not only IFN-γ production, but also the protective function of iNKT cells in arthritis. Invariant natural killer T (iNKT) cells can be subsetted based on their cytokine productions. Here the authors show, using Zap70 mutant mice, that interferon-γ secreting (IFN-γ) iNKT cells may be induced by hampered T cell receptor signallings to help ameliorate interleukin-17-mediated joint inflammation.
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