Akt Regulates TNFα synthesis downstream of RIP1 kinase activation during necroptosis.
Akt Regulates TNFα synthesis downstream of RIP1 kinase activation during necroptosis.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0056576
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Degterev A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McNamara CR;Ahuja R;Osafo-Addo AD;Barrows D;Kettenbach A;Skidan I;Teng X;Cuny GD;Gerber S;Degterev A
坏死性上睑塌陷是一种受调控的坏死细胞死亡形式，与多种疾病的发病机制有关，包括肠道炎症和全身炎症反应综合征（SIRS）。在这项工作中，我们研究了坏死下垂介质受体相互作用蛋白-1 （RIP1）激酶控制的信号机制。我们发现Akt激酶活性对L929细胞的坏死坏死至关重要，并在TNFα的产生中起关键作用。在坏死坏死过程中，Akt通过Thr308磷酸化以RIP1依赖的方式被激活。在L929细胞中，这种激活需要来自生长因子和RIP1的独立信号输入。Akt通过下游靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 （mTORC1）来控制坏死性坏死。Akt活性部分通过mTORC1介导，将RIP1与JNK激活和TNFα自分泌联系起来。在其他细胞类型中，如小鼠肺成纤维细胞和巨噬细胞，Akt显示出对坏死相关的TNFα产生的控制，而不导致细胞死亡。总之，我们的研究结果为坏死性坏死的机制以及Akt激酶在细胞死亡和炎症调节中的作用提供了新的见解。
Necroptosis is a regulated form of necrotic cell death that has been implicated in the pathogenesis of various diseases including intestinal inflammation and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). In this work, we investigated the signaling mechanisms controlled by the necroptosis mediator receptor interacting protein-1 (RIP1) kinase. We show that Akt kinase activity is critical for necroptosis in L929 cells and plays a key role in TNFα production. During necroptosis, Akt is activated in a RIP1 dependent fashion through its phosphorylation on Thr308. In L929 cells, this activation requires independent signaling inputs from both growth factors and RIP1. Akt controls necroptosis through downstream targeting of mammalian Target of Rapamycin complex 1 (mTORC1). Akt activity, mediated in part through mTORC1, links RIP1 to JNK activation and autocrine production of TNFα. In other cell types, such as mouse lung fibroblasts and macrophages, Akt exhibited control over necroptosis-associated TNFα production without contributing to cell death. Overall, our results provide new insights into the mechanism of necroptosis and the role of Akt kinase in both cell death and inflammatory regulation.
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