Novel rare variants in congenital cardiac arrhythmia genes are frequent in drug-induced torsades de pointes.
Novel rare variants in congenital cardiac arrhythmia genes are frequent in drug-induced torsades de pointes.
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DOI：
10.1038/tpj.2012.14
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发表时间：
2013-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Roden DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ramirez AH;Shaffer CM;Delaney JT;Sexton DP;Levy SE;Rieder MJ;Nickerson DA;George AL Jr;Roden DM
用药后QT间期明显延长和多态性室性心动过速（药物诱导的长QT综合征，diLQTS）是一种严重的药物不良反应（ADR），表现为先天性长QT综合征（cLQTS），也是导致药物停药和重新贴标签的主要原因之一。我们使用靶向捕获结合下一代测序评估了在diLQTS病例中有助于维持心律的基因中罕见非同义变异的频率。31例diLQTS受试者中有11例（36%）在与已知先天性心律失常相关的基因中携带新型错义突变或已知cLQTS突变。在26名高加索受试者中，23%携带高度保守的罕见变异，预测这些基因中的蛋白质功能有害，而在公共数据库中仅为2-4%（p < 0.003）。我们的结论是罕见的变异基因负责先天性心律失常综合征是频繁的diLQTS。我们的研究结果表明，diLQTS是一种药物基因组学综合征易感的罕见遗传变异。
Marked prolongation of the QT interval and polymorphic ventricular tachycardia following medication (drug-induced long QT syndrome, diLQTS) is a severe adverse drug reaction (ADR) that phenocopies congenital long QT syndrome (cLQTS) and one of the leading causes for drug withdrawal and relabeling. We evaluated the frequency of rare non-synonymous variants in genes contributing to the maintenance of heart rhythm in cases of diLQTS using targeted capture coupled to next generation sequencing. Eleven of 31 diLQTS subjects (36%) carried a novel missense mutation in genes with known congenital arrhythmia associations or a known cLQTS mutation. In the 26 Caucasian subjects, 23% carried a highly conserved rare variant predicted to be deleterious to protein function in these genes compared with only 2-4% in public databases (p < 0.003). We conclude that rare variation in genes responsible for congenital arrhythmia syndromes is frequent in diLQTS. Our findings demonstrate that diLQTS is a pharmacogenomic syndrome predisposed by rare genetic variants.
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