In vivo self-assembled small RNAs as a new generation of RNAi therapeutics.
In vivo self-assembled small RNAs as a new generation of RNAi therapeutics.
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体内自组装小RNA作为新一代RNAi疗法
DOI：
10.1038/s41422-021-00491-z
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发表时间：
2021-06
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Chen X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fu Z;Zhang X;Zhou X;Ur-Rehman U;Yu M;Liang H;Guo H;Guo X;Kong Y;Su Y;Ye Y;Hu X;Cheng W;Wu J;Wang Y;Gu Y;Lu SF;Wu D;Zen K;Li J;Yan C;Zhang CY;Chen X
RNAi疗法经历了两个发展阶段，直接注射合成siRNA和用人工载体或缀合配体递送;两者都没有解决有效体内siRNA递送的问题。在这里，我们提出了一种原理验证策略，该策略利用遗传电路重新编程宿主肝脏，以指导siRNA的合成和自组装成分泌性外泌体，并促进siRNA通过循环外泌体的体内递送。通过不同遗传电路模块的组合，体内组装的siRNA被系统地分布到多种组织或靶向特定组织（例如，脑），在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。我们的策略的治疗价值通过与各种疾病相关的关键靶点的程序性沉默来证明，包括肺癌中的EGFR/KRAS，胶质母细胞瘤中的EGFR/TNC和肥胖症中的PTP 1B。总的来说，我们的策略代表了下一代RNAi疗法，这使得RNAi疗法可行。
RNAi therapy has undergone two stages of development, direct injection of synthetic siRNAs and delivery with artificial vehicles or conjugated ligands; both have not solved the problem of efficient in vivo siRNA delivery. Here, we present a proof-of-principle strategy that reprogrammes host liver with genetic circuits to direct the synthesis and self-assembly of siRNAs into secretory exosomes and facilitate the in vivo delivery of siRNAs through circulating exosomes. By combination of different genetic circuit modules, in vivo assembled siRNAs are systematically distributed to multiple tissues or targeted to specific tissues (e.g., brain), inducing potent target gene silencing in these tissues. The therapeutic value of our strategy is demonstrated by programmed silencing of critical targets associated with various diseases, including EGFR/KRAS in lung cancer, EGFR/TNC in glioblastoma and PTP1B in obesity. Overall, our strategy represents a next generation RNAi therapeutics, which makes RNAi therapy feasible.
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