Progressive glomerular and tubular damage in sickle cell trait and sickle cell anemia mouse models.
Progressive glomerular and tubular damage in sickle cell trait and sickle cell anemia mouse models.
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DOI：
10.1016/j.trsl.2018.01.007
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发表时间：
2018-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gordeuk VR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saraf SL;Sysol JR;Susma A;Setty S;Zhang X;Gudehithlu KP;Arruda JAL;Singh AK;Machado RF;Gordeuk VR
血红蛋白 (Hb) S 突变（HbSS，镰状细胞性贫血）的纯合性导致缺氧条件下血红蛋白聚合，导致血管闭塞和溶血。镰状细胞性贫血影响着 1:500 的非洲裔美国人，是肾病的一个重要危险因素，尽管其机制尚不清楚。杂合遗传（HbAS；镰状细胞性状）影响着 1:10 的非裔美国人，并且在一些报告中与肾病风险增加相关。使用转基因镰状小鼠，我们研究了 HbS 突变的组织病理学、超微结构和基因表达差异。与进行性肾小球损伤一致，我们在 HbAA、HbAS 和 HbSS 小鼠中观察到尿蛋白浓度逐渐升高 (P=0.03)、肾小球肥大 (P=0.002) 和肾小球细胞结构 (P=0.01)。超微结构研究表明进行性足细胞足突消失、肾小球基底膜重复增厚以及 HbS 突变引起的肾小管绒毛萎缩。基因表达研究强调了涉及前列腺素代谢（AKR1C18）、血红素和铁代谢（HbA-A2、HMOX1、SCL25A37）、电解质平衡（SLC4A1、AQP6）、免疫（RSAD2、C3、UBE2O）、脂肪酸代谢（FASN）、缺氧标志基因（GCK、SDC3、VEGFA、ETS1、CP、 BCL2）以及与其他形式的肾脏疾病有关的基因（PODXL、ELMO1、FRMD3、MYH9、APOA1）。通路分析强调了粘着斑、细胞外基质-受体相互作用和轴突引导通路的基因富集增加。总之，使用转基因镰状小鼠，我们观察到 HbS 突变的遗传与肾小球和肾小管损伤相关，并确定了一些候选基因和途径，用于镰状细胞性状和镰状细胞贫血相关肾脏疾病的未来研究。
Homozygosity for the hemoglobin (Hb) S mutation (HbSS, sickle cell anemia) results in hemoglobin polymerization under hypoxic conditions leading to vaso-occlusion and hemolysis. Sickle cell anemia affects 1:500 African Americans and is a strong risk factor for kidney disease, although the mechanisms are not well understood. Heterozygous inheritance (HbAS; sickle cell trait) affects 1:10 African Americans and is associated with an increased risk for kidney disease in some reports. Using transgenic sickle mice, we investigated the histopathologic, ultrastructural, and gene expression differences with the HbS mutation. Consistent with progressive glomerular damage, we observed progressively greater urine protein concentrations (P=0.03), glomerular hypertrophy (P=0.002), and glomerular cellularity (P=0.01) in HbAA, HbAS and HbSS mice. Ultrastructural studies demonstrated progressive podocyte foot process effacement, glomerular basement membrane thickening with reduplication, and tubular villous atrophy with the HbS mutation. Gene expression studies highlighted the differential expression of several genes involved in prostaglandin metabolism (AKR1C18), heme and iron metabolism (HbA-A2, HMOX1, SCL25A37), electrolyte balance (SLC4A1, AQP6), immunity (RSAD2, C3, UBE2O), fatty acid metabolism (FASN), hypoxia hall-mark genes (GCK, SDC3, VEGFA, ETS1, CP, BCL2) as well as genes implicated in other forms of kidney disease (PODXL, ELMO1, FRMD3, MYH9, APOA1). Pathway analysis highlighted increased gene enrichment in focal adhesion, extracellular matrix-receptor interaction, and axon guidance pathways. In summary, using transgenic sickle mice, we observed that inheritance of the HbS mutation is associated with glomerular and tubular damage and identified several candidate genes and pathways for future investigation in sickle cell trait and sickle cell anemia-related kidney disease.
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DOI：
10.1126/science.1193032
发表时间：
2010-08-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Genovese G;Friedman DJ;Ross MD;Lecordier L;Uzureau P;Freedman BI;Bowden DW;Langefeld CD;Oleksyk TK;Uscinski Knob AL;Bernhardy AJ;Hicks PJ;Nelson GW;Vanhollebeke B;Winkler CA;Kopp JB;Pays E;Pollak MR
通讯作者：
Pollak MR
影响因子：
4.2
作者：
BAKIR, AA;HATHIWALA, SC;DUNEA, G
通讯作者：
DUNEA, G
影响因子：
19.6
作者：
DEPAEPE, ME;TRUDEL, M
通讯作者：
TRUDEL, M
影响因子：
1.5
作者：
Diwan, BA;Gladwin, MT;Buzard, GS
通讯作者：
Buzard, GS
影响因子：
2.1
作者：
Irizarry, RA;Hobbs, B;Speed, TP
通讯作者：
Speed, TP