Limiting RyR2 Open Time Prevents Alzheimer's Disease-Related Neuronal Hyperactivity and Memory Loss but Not β-Amyloid Accumulation.
Limiting RyR2 Open Time Prevents Alzheimer's Disease-Related Neuronal Hyperactivity and Memory Loss but Not β-Amyloid Accumulation.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108169
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发表时间：
2020-09-22
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Chen SRW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yao J;Sun B;Institoris A;Zhan X;Guo W;Song Z;Liu Y;Hiess F;Boyce AKJ;Ni M;Wang R;Ter Keurs H;Back TG;Fill M;Thompson RJ;Turner RW;Gordon GR;Chen SRW
神经元过度活跃是人类和动物模型中阿尔茨海默病 (AD) 的早期主要功能障碍，但缺乏有效的针对神经元过度活跃的抗 AD 治疗药物。在这里，我们定义了一种以前未知的兰尼碱受体 2 (RyR2) 控制神经元过度活跃和 AD 进展的模式。我们发现，单个 RyR2 点突变 E4872Q 可缩短 RyR2 开放时间，从而防止严重早发性 AD 小鼠模型 (5xFAD) 的过度兴奋、多动、记忆障碍、神经元细胞死亡和树突棘损失。 RyR2-E4872Q 突变上调海马 CA1 锥体细胞 A 型 K+ 电流，这是一种众所周知的神经元兴奋性控制，在 AD 中下调。使用 R-卡维地洛对映体（但不是外消旋卡维地洛）在药理学上限制 RyR2 开放时间，可以预防和挽救神经元过度活跃、记忆障碍和神经元损失，即使在 AD 晚期也是如此。即使β-淀粉样蛋白持续积累，这些与 AD 相关的缺陷也可以得到预防。因此，限制 RyR2 开放时间可能是一种针对多动的、非 β-淀粉样蛋白靶向的抗 AD 策略。姚等人。研究表明，在严重的早发性阿尔茨海默病小鼠模型中，通过遗传或药理学限制兰尼碱受体 2 的开放持续时间，可以上调 A 型钾电流，防止神经元过度兴奋和多动、记忆障碍、神经元细胞死亡和树突棘损失，即使β-淀粉样蛋白持续积累。
Neuronal hyperactivity is an early primary dysfunction in Alzheimer’s disease (AD) in humans and animal models, but effective neuronal hyperactivity-directed anti-AD therapeutic agents are lacking. Here we define a previously unknown mode of ryanodine receptor 2 (RyR2) control of neuronal hyperactivity and AD progression. We show that a single RyR2 point mutation, E4872Q, which reduces RyR2 open time, prevents hyperexcitability, hyperactivity, memory impairment, neuronal cell death, and dendritic spine loss in a severe early-onset AD mouse model (5xFAD). The RyR2-E4872Q mutation upregulates hippocampal CA1-pyramidal cell A-type K+ current, a well-known neuronal excitability control that is downregulated in AD. Pharmacologically limiting RyR2 open time with the R-carvedilol enantiomer (but not racemic carvedilol) prevents and rescues neuronal hyperactivity, memory impairment, and neuron loss even in late stages of AD. These AD-related deficits are prevented even with continued β-amyloid accumulation. Thus, limiting RyR2 open time may be a hyperactivity-directed, non-β-amyloid-targeted anti-AD strategy. Yao et al. show that genetically or pharmacologically limiting the open duration of ryanodine receptor 2 upregulates the A-type potassium current and prevents neuronal hyperexcitability and hyperactivity, memory impairment, neuronal cell death, and dendritic spine loss in a severe early-onset Alzheimer’s disease mouse model, even with continued accumulation of β-amyloid.
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DOI：
10.1073/pnas.1206171109
发表时间：
2012-05-29
影响因子：
11.1
作者：
Busche, Marc Aurel;Chen, Xiaowei;Konnerth, Arthur
通讯作者：
Konnerth, Arthur
影响因子：
16.2
作者：
Chen Q;Cichon J;Wang W;Qiu L;Lee SJ;Campbell NR;Destefino N;Goard MJ;Fu Z;Yasuda R;Looger LL;Arenkiel BR;Gan WB;Feng G
通讯作者：
Feng G
影响因子：
3.7
作者：
Chakroborty S;Briggs C;Miller MB;Goussakov I;Schneider C;Kim J;Wicks J;Richardson JC;Conklin V;Cameransi BG;Stutzmann GE
通讯作者：
Stutzmann GE
影响因子：
10.8
作者：
Bround, Michael J.;Asghari, Parisa;Johnson, James D.
通讯作者：
Johnson, James D.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2005.10.169
发表时间：
2005-12-30
影响因子：
3.1
作者：
Chen, C
通讯作者：
Chen, C