A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer.
A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer.
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一种靶向肌成纤维蛋白的小分子对乳腺癌具有良好的抗肿瘤作用
DOI：
10.1038/s41467-018-06179-0
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发表时间：
2018-09-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Liu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang T;Li J;He Y;Yang F;Hao Y;Jin W;Wu J;Sun Z;Li Y;Chen Y;Yi Z;Liu M
乳腺癌是女性中最致命的癌症之一，当它达到转移阶段时。在这里，我们筛选乳腺癌细胞侵袭抑制物的小分子文库，并利用结构/活性关系研究开发一系列具有更高活性的小分子。我们发现WJ460是在乳腺癌细胞中发挥纳摩尔抗转移活性的先导化合物之一。蛋白质组学和生物化学研究表明，MYOF是WJ460的直接靶标。同时，在实验性转移小鼠模型中，MYOF的丢失或WJ460对MYOF的药理抑制减少了乳腺癌向肺实质的渗入，这揭示了MYOF在乳腺癌进展中的重要作用。我们的发现表明，MYOF可以作为乳腺癌转移的分子靶点，而WJ460靶向MYOF可能是MYOF驱动的癌症的一种有前途的治疗策略。治疗乳腺癌需要改进的治疗方法。在这里，他们展示了Myoferlin与一种小分子抑制剂在乳腺癌中的药效，并展示了它在体外和体内的抗乳腺癌效果。
Breast cancer is one of the most lethal cancers in women when it reaches the metastatic stage. Here, we screen a library of small molecules for inhibitors of breast cancer cell invasion, and use structure/activity relationship studies to develop a series of small molecules with improved activity. We find WJ460 as one of the lead compounds exerting anti-metastatic activity in the nanomolar range in breast cancer cells. Proteomic and biochemical studies identify myoferlin (MYOF) as the direct target of WJ460. In parallel, loss of MYOF or pharmacological inhibition of MYOF by WJ460 reduces breast cancer extravasation into the lung parenchyma in an experimental metastasis mouse model, which reveals an essential role of MYOF in breast cancer progression. Our findings suggest that MYOF can be explored as a molecular target in breast cancer metastasis and that targeting MYOF by WJ460 may be a promising therapeutic strategy in MYOF-driven cancers. Improved therapeutics are needed for treating breast cancer. Here they show the druggability of myoferlin with a small molecule inhibitor in breast cancer and demonstrate its anti-breast cancer effects in vitro and in vivo.
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