Substitution of aminomethyl at the meta-position enhances the inactivation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase by O6-benzylguanine.
Substitution of aminomethyl at the meta-position enhances the inactivation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase by O6-benzylguanine.
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DOI：
10.1021/jm800675p
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发表时间：
2008-11-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Pegg AE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pauly GT;Loktionova NA;Fang Q;Vankayala SL;Guida WC;Pegg AE
o6 -苄基鸟嘌呤是o6 -烷基鸟嘌呤- dna烷基转移酶的不可逆失活剂，目前正在临床试验中，以克服烷基转移酶介导的对某些癌症化疗烷基化剂的耐药。为了生产更多的可溶性烷基转移酶抑制剂，我们合成了三种氨基甲基取代的o6 -苄基鸟嘌呤，发现中间位置的取代大大增强了烷基转移酶的失活，而对取代几乎没有影响，邻位取代几乎消除了活性。它们与烷基转移酶相互作用的分子模型为这些结果提供了分子解释。通过线性回归分析，E-model评分（从GLIDE XP/QPLD对接计算获得）与log（ED50）值之间的相关系数（R2）的平方为0.96。模型表明，邻位取代引起空间冲突，干扰结合，而间氨基甲基取代允许氨基相互作用，与蛋白质产生额外的氢键。
O6-Benzylguanine is an irreversible inactivator of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase currently in clinical trials to overcome alkyltransferase-mediated resistance to certain cancer chemotherapeutic alkylating agents. In order to produce more soluble alkyltransferase inhibitors, we have synthesized three aminomethyl-substituted O6-benzylguanines and found that the substitution at the meta- position greatly enhances inactivation of alkyltransferase whereas para- substitution has little effect and ortho- substitution virtually eliminates activity. Molecular modeling of their interactions with alkyltransferase provided a molecular explanation for these results. The square of the correlation coefficient (R2) obtained between E-model scores (obtained from GLIDE XP/QPLD docking calculations) vs. log(ED50) values via a linear regression analysis was 0.96. The models indicate that the ortho- substitution causes a steric clash interfering with binding whereas the meta- aminomethyl substitution allows an interaction of the amino group to generate an additional hydrogen bond with the protein.
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