Identification of a novel selective serotonin reuptake inhibitor by coupling monoamine transporter-based virtual screening and rational molecular hybridization.
Identification of a novel selective serotonin reuptake inhibitor by coupling monoamine transporter-based virtual screening and rational molecular hybridization.
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DOI：
10.1021/cn200044x
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发表时间：
2011-06-08
影响因子：
5
通讯作者：
Surratt, Christopher K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nolan, Tammy L.;Lapinsky, David J.;Talbot, Jeffery N.;Indarte, Martin;Liu, Yi;Manepalli, Sankar;Geffert, Laura M.;Amos, Mary Ellen;Taylor, Phillip N.;Madura, Jeffry D.;Surratt, Christopher K.
关键词：
利用三维单胺转运体（MAT）计算模型的前庭结合口袋进行配体虚拟筛选（VS），随后进行体外药理学研究，鉴定出一种对人血清素转运体（hSERT）具有适度亲和力的抑制剂（hSERT Ki = 284 nM）。将这种通过虚拟筛选阐明的化合物（标记为MI - 17）与已知的SERT配体进行结构比较，合理设计并合成了DJLDU - 3 - 79，它是MI - 17和双重SERT/5 - HT1A受体拮抗剂SSA - 426的分子杂合体。与MI - 17相比，DJLDU - 3 - 79在hSERT结合亲和力方面提高了7倍，在hSERT/HEK细胞中对[3H]-血清素摄取抑制效力提高了3倍。这种杂合化合物的hSERT:hDAT选择性比为50:1，hSERT:hNET（人去甲肾上腺素转运体）选择性比>200:1。在小鼠中，DJLDU - 3 - 79在尾悬测试中减少不动时间的效果与选择性血清素再摄取抑制剂氟伏沙明相当，这表明DJLDU - 3 - 79可能具有抗抑郁特性。这项概念验证研究强调了MAT虚拟筛选是一种强大的工具，可用于识别新型抑制剂化学型和化学片段，以进行合理的抑制剂设计。
Ligand virtual screening (VS) using the vestibular binding pocket of a 3-D monoamine transporter (MAT) computational model followed by in vitro pharmacology led to the identification of a human serotonin transporter (hSERT) inhibitor with modest affinity (hSERT Ki = 284 nM). Structural comparison of this VS-elucidated compound, denoted MI-17, to known SERT ligands led to the rational design and synthesis of DJLDU-3-79, a molecular hybrid of MI-17 and dual SERT/5-HT1A receptor antagonist SSA-426. Relative to MI-17, DJLDU-3-79 displayed 7-fold improvement in hSERT binding affinity and a 3-fold increase in [3H]-serotonin uptake inhibition potency at hSERT/HEK cells. This hybrid compound displayed a hSERT:hDAT selectivity ratio of 50:1, and a hSERT:hNET (human norepinephrine transporter) ratio of >200:1. In mice, DJLDU-3-79 decreased immobility in the tail suspension test comparable to the SSRI fluvoxamine, suggesting that DJLDU-3-79 may possess antidepressant properties. This proof of concept study highlights MAT virtual screening as a powerful tool for identifying novel inhibitor chemotypes and chemical fragments for rational inhibitor design.
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DOI：
10.1523/jneurosci.5094-09.2010
发表时间：
2010-04-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Bowton E;Saunders C;Erreger K;Sakrikar D;Matthies HJ;Sen N;Jessen T;Colbran RJ;Caron MG;Javitch JA;Blakely RD;Galli A
通讯作者：
Galli A
影响因子：
2.9
作者：
Indarte, Martin;Madura, Jeffry D.;Surratt, Christopher K.
通讯作者：
Surratt, Christopher K.
DOI：
10.1073/pnas.0804659105
发表时间：
2008-07-29
影响因子：
11.1
作者：
Forrest, Lucy R.;Zhang, Yuan-Wei;Rudnick, Gary
通讯作者：
Rudnick, Gary
影响因子：
3.5
作者：
Ahmed, Asif;Choo, Hyunah;Pae, Ae Nim
通讯作者：
Pae, Ae Nim
通过高通量对接和药效团建模基于受体发现质膜单胺转运蛋白抑制剂。
影响因子：
5
作者：
Indarte, Martin;Liu, Yi;Madura, Jeffry D.;Surratt, Christopher K.
通讯作者：
Surratt, Christopher K.