Src kinase and Syk activation initiate PI3K signaling by a chimeric latent membrane protein 1 in Epstein-Barr virus (EBV)+ B cell lymphomas.
Src kinase and Syk activation initiate PI3K signaling by a chimeric latent membrane protein 1 in Epstein-Barr virus (EBV)+ B cell lymphomas.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0042610
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Martinez OM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hatton O;Lambert SL;Krams SM;Martinez OM
B 淋巴营养性 γ-疱疹病毒 EBV 与多种淋巴和上皮源性恶性肿瘤相关，包括免疫功能低下和免疫抑制个体的 B 细胞淋巴瘤。 EBV 的主要癌基因，潜伏膜蛋白 1 (LMP1)，可激活 PI3K/Akt 通路，在 EBV 感染的 B 细胞中诱导自分泌生长因子 IL-10，但 PI3K 激活的机制仍不完全清楚。在表达嵌合信号诱导型 LMP1 蛋白神经生长因子受体 (NGFR)-LMP1 的人 B 细胞系中使用小分子抑制和 siRNA 策略，我们发现 NGFR-LMP1 利用 Syk 激活 PI3K/Akt 信号传导并诱导 IL-10 产生。 NGFR-LMP1 信号传导诱导 BLNK 磷酸化，BLNK 是 Syk 激活的标志物。虽然 Syk 激活通常需要 Src 激酶，但我们在此表明 NGFR-LMP1 的 PI3K/Akt 激活和自分泌 IL-10 产生涉及 Src 家族激酶 Fyn。最后，我们证明 NGFR-LMP1 以 Syk 和 Fyn 依赖性方式诱导 c-Cbl 磷酸化。我们的结果表明，EBV 蛋白 LMP1 缺乏 Syk 激活所需的规范 ITAM，但仍然可以激活 Syk 和 Src 激酶 Fyn，从而导致下游 c-Cbl 和 PI3K/Akt 激活。因此，Fyn、Syk 和 PI3K/Akt 拮抗剂可能提出针对癌基因 LMP1 治疗 EBV+ B 细胞淋巴瘤的潜在新治疗策略。
The B lymphotrophic γ-herpesvirus EBV is associated with a variety of lymphoid- and epithelial-derived malignancies, including B cell lymphomas in immunocompromised and immunosuppressed individuals. The primary oncogene of EBV, latent membrane protein 1 (LMP1), activates the PI3K/Akt pathway to induce the autocrine growth factor, IL-10, in EBV-infected B cells, but the mechanisms underlying PI3K activation remain incompletely understood. Using small molecule inhibition and siRNA strategies in human B cell lines expressing a chimeric, signaling-inducible LMP1 protein, nerve growth factor receptor (NGFR)-LMP1, we show that NGFR-LMP1 utilizes Syk to activate PI3K/Akt signaling and induce IL-10 production. NGFR-LMP1 signaling induces phosphorylation of BLNK, a marker of Syk activation. Whereas Src kinases are often required for Syk activation, we show here that PI3K/Akt activation and autocrine IL-10 production by NGFR-LMP1 involves the Src family kinase Fyn. Finally, we demonstrate that NGFR-LMP1 induces phosphorylation of c-Cbl in a Syk- and Fyn-dependent fashion. Our results indicate that the EBV protein LMP1, which lacks the canonical ITAM required for Syk activation, can nevertheless activate Syk, and the Src kinase Fyn, resulting in downstream c-Cbl and PI3K/Akt activation. Fyn, Syk, and PI3K/Akt antagonists thus may present potential new therapeutic strategies that target the oncogene LMP1 for treatment of EBV+ B cell lymphomas.
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