Structural insights into the mechanism of human NPC1L1-mediated cholesterol uptake.
Structural insights into the mechanism of human NPC1L1-mediated cholesterol uptake.
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人类 NPC1L1 介导的胆固醇摄取机制的结构见解
DOI：
10.1126/sciadv.abg3188
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发表时间：
2021-07
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Sui SF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu M;Yang F;Huang Y;You X;Liu D;Sun S;Sui SF
NPC 1 L1的结构揭示了NPC 1 L1是如何通过固醇敏感结构域的构象变化来感知胆固醇水平的。尼曼-匹克C1样1（NPC 1 L1）蛋白在肠道胆固醇吸收中起着核心作用，并且是药物依折麦布的靶标，其抑制NPC 1 L1以减少胆固醇吸收。在这里，我们展示了人NPC 1 L1在载脂蛋白状态、胆固醇富集状态和依折麦布结合状态下的冷冻电子显微镜结构，以揭示NPC 1 L1介导的胆固醇摄取和依折麦布抑制的分子细节。这些结构的比较表明，胆固醇敏感结构域（SSD）可以通过结合不同数量的胆固醇分子来响应胆固醇水平的变化。在胆固醇水平升高时，SSD结合更多的胆固醇分子，进而触发SSD中稳定结构簇的形成，而依折麦布的结合导致SSD变形并破坏结构簇，导致NPC 1 L1功能抑制。这些结果为深入了解NPC 1 L1的功能和依折麦布的作用机制提供了依据，对于开发新的胆固醇吸收抑制剂具有重要意义。
Structures of NPC1L1 reveal how NPC1L1 senses the cholesterol level by conformational changes of the sterol-sensing domain. Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) protein plays a central role in the intestinal cholesterol absorption and is the target of a drug, ezetimibe, which inhibits NPC1L1 to reduce cholesterol absorption. Here, we present cryo–electron microscopy structures of human NPC1L1 in apo state, cholesterol-enriched state, and ezetimibe-bound state to reveal molecular details of NPC1L1-mediated cholesterol uptake and ezetimibe inhibition. Comparison of these structures reveals that the sterol-sensing domain (SSD) could respond to the cholesterol level alteration by binding different number of cholesterol molecules. Upon increasing cholesterol level, SSD binds more cholesterol molecules, which, in turn, triggers the formation of a stable structural cluster in SSD, while binding of ezetimibe causes the deformation of the SSD and destroys the structural cluster, leading to the inhibition of NPC1L1 function. These results provide insights into mechanisms of NPC1L1 function and ezetimibe action and are of great significance for the development of new cholesterol absorption inhibitors.
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DOI：
10.1107/s2059798318009324
发表时间：
2018-09-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Klaholz BP;Moriarty NW;Poon BK;Sobolev OV;Terwilliger TC;Adams PD;Urzhumtsev A
通讯作者：
Urzhumtsev A
影响因子：
4.8
作者：
Davis, HR;Zhu, LJ;Altmann, SW
通讯作者：
Altmann, SW
胆固醇吸收抑制剂依折麦布通过阻断甾醇诱导的 NPC1L1 内化发挥作用
影响因子：
29
作者：
Ge, Liang;Wang, Jing;Song, Bao-Liang
通讯作者：
Song, Bao-Liang
DOI：
10.1073/pnas.1014434108
发表时间：
2011-01-11
影响因子：
11.1
作者：
Ge, Liang;Qi, Wei;Song, Bao-Liang
通讯作者：
Song, Bao-Liang
影响因子：
16
作者：
Brown, AJ;Sun, LP;Goldstein, JL
通讯作者：
Goldstein, JL