MCM proteins are negative regulators of hypoxia-inducible factor 1.
MCM proteins are negative regulators of hypoxia-inducible factor 1.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.03.029
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发表时间：
2011-06-10
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Semenza GL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hubbi ME;Luo W;Baek JH;Semenza GL
MCM 蛋白是 DNA 解旋酶的组成部分，在 DNA 复制和细胞增殖中发挥重要作用。然而，MCM 蛋白相对于复制起点过量存在，表明它们可能具有其他功能。增殖减少是许多细胞类型对缺氧的基本生理反应，缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 参与了这一过程。在这里，我们证明多种 MCM 蛋白直接与 HIF-1α 亚基结合，并通过不同的 O2 依赖性机制协同抑制 HIF-1 转录活性。 MCM3 抑制反式激活结构域功能，而 MCM7 增强 HIF-1α 泛素化和蛋白酶体降解。当静止细胞重新进入细胞周期时，HIF-1 活性降低，并且这种效应依赖于 MCM。暴露于缺氧会导致多种细胞类型中 MCM2-7 下调。这些研究揭示了 MCM 蛋白除了 DNA 解旋酶活性之外的功能，并在 HIF-1 和细胞周期机制之间建立了直接联系。
MCM proteins are components of a DNA helicase that plays an essential role in DNA replication and cell proliferation. However, MCM proteins are present in excess relative to origins of replication, suggesting they may serve other functions. Decreased proliferation is a fundamental physiological response to hypoxia in many cell types and hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) has been implicated in this process. Here, we demonstrate that multiple MCM proteins bind directly to the HIF-1α subunit and synergistically inhibit HIF-1 transcriptional activity via distinct O2-dependent mechanisms. MCM3 inhibits transactivation domain function whereas MCM7 enhances HIF-1α ubiquitination and proteasomal degradation. HIF-1 activity decreases when quiescent cells re-enter the cell cycle and this effect is MCM dependent. Exposure to hypoxia leads to MCM2–7 downregulation in diverse cell types. These studies reveal a function of MCM proteins apart from their DNA helicase activity and establish a direct link between HIF-1 and the cell cycle machinery.
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作者：
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通讯作者：
Wiesener, Michael Sean
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Jaakkola, P;Mole, DR;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
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通讯作者：
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DOI：
10.1073/pnas.93.23.12969
发表时间：
1996-11-12
影响因子：
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Livingston, DM
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作者：
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通讯作者：
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