Structural analysis of the diadenylate cyclase reaction of DNA-integrity scanning protein A (DisA) and its inhibition by 3'-dATP.
Structural analysis of the diadenylate cyclase reaction of DNA-integrity scanning protein A (DisA) and its inhibition by 3'-dATP.
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DNA 完整性扫描蛋白 A (DisA) 的二腺苷酸环化酶反应的结构分析及其 3-dATP 的抑制作用
DOI：
10.1042/bj20150373
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hopfner
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Müller;Deimling;Hopfner
由dna完整性扫描蛋白A （DisA）合成的细菌必需第二信使环二- amp （c-di-AMP）的鉴定为细菌信号转导开辟了一个新兴的研究领域。为了进一步分析由DisA的DAC结构域催化的二腺苷酸环化酶（DAC）反应，我们在不同ATP类似物和金属离子存在下结晶thermotoga maritimaDisA，以确定金属结合位点并捕获酶在反应前和反应后的状态。通过结构和生化分析，我们在DAC结构域的活性位点确定了反应所必需的重要残基。我们的结构解析了金属结合位点，从而解释了DAC反应中ATP的激活。此外，我们能够识别DAC结构域的有效抑制剂。基于现有结构和与DAC结构域的同源性，我们提出了c-di-AMP产生物种中DAC结构域合成c-di-AMP的共同机制以及有效抑制其的可能方法。
The identification of the essential bacterial second messenger cyclic-di-AMP (c-di-AMP) synthesized by the DNA-integrity scanning protein A (DisA) has opened up a new and emerging field in bacterial signalling. To further analyse the diadenylate cyclase (DAC) reaction catalysed by the DAC domains of DisA, we crystallizedThermotoga maritimaDisA in the presence of different ATP analogues and metal ions to identify the metal-binding site and trap the enzyme in pre- and post-reaction states. Through structural and biochemical assays we identified important residues essential for the reaction in the active site of the DAC domains. Our structures resolve the metal-binding site and thus explain the activation of ATP for the DAC reaction. Moreover, we were able to identify a potent inhibitor of the DAC domain. Based on the available structures and homology to annotated DAC domains we propose a common mechanism for c-di-AMP synthesis by DAC domains in c-di-AMP-producing species and a possible approach for its effective inhibition.
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