CYLD negatively regulates transforming growth factor-β-signalling via deubiquitinating Akt.
CYLD negatively regulates transforming growth factor-β-signalling via deubiquitinating Akt.
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DOI：
10.1038/ncomms1776
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发表时间：
2012-04-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
肺损伤，无论是由感染或腐蚀性化学品引起的，都会引发一系列复杂的伤口愈合反应。如果不加控制，这些反应可能导致纤维化肺部疾病和功能丧失。因此，必须严格控制肺损伤的消退。严格控制肺损伤消退所需的关键调节蛋白尚未确定。在这里，我们表明，在小鼠感染肺炎链球菌后，去泛素化酶CYLD的丢失导致肺纤维化的发展。CYLD抑制转化生长因子-β-信号传导，并通过降低Smad 3在Hsc 70-相互作用蛋白依赖的E3连接酶羧基端的稳定性来防止肺纤维化。此外，CYLD通过去泛素化K63-polyubiquitinated Akt降低Smad 3的稳定性。总之，我们的研究结果揭示了CYLD在通过去泛素化Akt来紧密调节肺损伤的消退和预防纤维化中的作用。这些研究可能有助于开发预防肺纤维化的新治疗策略。 肺损伤引发一系列伤口愈合反应，如果不受调节，可导致纤维化。Li等人表明，去泛素酶CYLD通过蛋白激酶Akt的直接去泛素化抑制转化生长因子β信号传导，在预防纤维化中具有关键作用。
Lung injury, whether induced by infection or caustic chemicals, initiates a series of complex wound-healing responses. If uncontrolled, these responses may lead to fibrotic lung diseases and loss of function. Thus, resolution of lung injury must be tightly regulated. The key regulatory proteins required for tightly controlling the resolution of lung injury have yet to be identified. Here we show that loss of deubiquitinase CYLD led to the development of lung fibrosis in mice after infection with Streptococcus pneumoniae. CYLD inhibited transforming growth factor-β-signalling and prevented lung fibrosis by decreasing the stability of Smad3 in an E3 ligase carboxy terminus of Hsc70-interacting protein-dependent manner. Moreover, CYLD decreases Smad3 stability by deubiquitinating K63-polyubiquitinated Akt. Together, our results unveil a role for CYLD in tightly regulating the resolution of lung injury and preventing fibrosis by deubiquitinating Akt. These studies may help develop new therapeutic strategies for preventing lung fibrosis. Lung injury initiates a series of wound-healing responses, which if unregulated, can lead to fibrosis. Li et al. show that the deubquitinase CYLD has a key role in the prevention of fibrosis by inhibiting transforming growth factor β-signalling through the direct deubiquitination of the protein kinase Akt.
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