Targeting mechanosensitive endothelial TXNDC5 to stabilize eNOS and reduce atherosclerosis in vivo.
Targeting mechanosensitive endothelial TXNDC5 to stabilize eNOS and reduce atherosclerosis in vivo.
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DOI：
10.1126/sciadv.abl8096
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发表时间：
2022-01-21
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Yang KC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yeh CF;Cheng SH;Lin YS;Shentu TP;Huang RT;Zhu J;Chen YT;Kumar S;Lin MS;Kao HL;Huang PH;Roselló-Sastre E;Garcia F;Jo H;Fang Y;Yang KC
尽管动脉粥样硬化优先发生在血流紊乱 (DF) 激活内皮的动脉曲率和分叉处，但针对脉管系统中血流依赖性机械传感通路的治疗尚不可用。在这里，我们提供了实验证据，证明 DF 诱导的内皮 TXNDC5（含有 5 的硫氧还蛋白结构域）在动脉粥样硬化中具有先前未确定的因果作用。 TXNDC5 在人类和小鼠动脉粥样硬化病变中增加，并在经受 DF 的内皮细胞中诱导。内皮特异性 Txndc5 缺失显着减少了 ApoE−/− 小鼠的动脉粥样硬化。从机制上讲，DF 诱导的 TXNDC5 增加了蛋白酶体介导的热休克因子 1 的降解，导致热休克蛋白 90 减少并加速 eNOS（内皮一氧化氮合酶）蛋白降解。此外，配制用于递送由内皮特异性启动子（CDH5）驱动的Txndc5靶向CRISPR-Cas9质粒的纳米颗粒显着增加ApoE−/−小鼠中的eNOS蛋白并减少动脉粥样硬化。这些结果描绘了一个新的分子范式，即 DF 诱导的内皮 TXNDC5 促进动脉粥样硬化，并建立了体内靶向内皮机械敏感途径对抗动脉粥样硬化的概念证明。靶向血流敏感的 TXNDC5（一种通过破坏 eNOS 稳定而驱动内皮功能障碍的 ER 蛋白）可减轻动脉粥样硬化。
Although atherosclerosis preferentially develops at arterial curvatures and bifurcations where disturbed flow (DF) activates endothelium, therapies targeting flow-dependent mechanosensing pathways in the vasculature are unavailable. Here, we provided experimental evidence demonstrating a previously unidentified causal role of DF-induced endothelial TXNDC5 (thioredoxin domain containing 5) in atherosclerosis. TXNDC5 was increased in human and mouse atherosclerotic lesions and induced in endothelium subjected to DF. Endothelium-specific Txndc5 deletion markedly reduced atherosclerosis in ApoE−/− mice. Mechanistically, DF-induced TXNDC5 increases proteasome-mediated degradation of heat shock factor 1, leading to reduced heat shock protein 90 and accelerated eNOS (endothelial nitric oxide synthase) protein degradation. Moreover, nanoparticles formulated to deliver Txndc5-targeting CRISPR-Cas9 plasmids driven by an endothelium-specific promoter (CDH5) significantly increase eNOS protein and reduce atherosclerosis in ApoE−/− mice. These results delineate a new molecular paradigm that DF-induced endothelial TXNDC5 promotes atherosclerosis and establish a proof of concept of targeting endothelial mechanosensitive pathways in vivo against atherosclerosis. Targeting flow-sensitive TXNDC5, an ER protein driving endothelial dysfunction by destabilizing eNOS, lessens atherosclerosis.
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影响因子：
20.1
作者：
Fu, Qiang;Wang, Junru;Boerma, Marjan;Berbee, Maaike;Qiu, Xiaohua;Fink, Louis M.;Hauer-Jensen, Martin
通讯作者：
Hauer-Jensen, Martin
影响因子：
7.4
作者：
Camargo, Livia de Lucca;Babelova, Andrea;Brandes, Ralf P.
通讯作者：
Brandes, Ralf P.
影响因子：
20.3
作者：
Gory, S;Vernet, M;Huber, P
通讯作者：
Huber, P
影响因子：
64.8
作者：
Dimmeler, S;Fleming, I;Zeiher, AM
通讯作者：
Zeiher, AM
DOI：
10.1161/atvbaha.117.309326
发表时间：
2018-01
期刊：
Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology
影响因子：
--
作者：
Chadwick AC;Musunuru K
通讯作者：
Musunuru K