Inhibition mechanism of NKCC1 involves the carboxyl terminus and long-range conformational coupling.
Inhibition mechanism of NKCC1 involves the carboxyl terminus and long-range conformational coupling.
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DOI：
10.1126/sciadv.abq0952
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发表时间：
2022-10-28
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Na-K- 2cl共转运体-1 （NKCC1）是一种电子中性的Na+依赖转运体，负责同时将Na+， K+和Cl−离子转运到细胞中。在人体组织中，NKCC1在调节细胞质体积、液体摄入、氯离子稳态和细胞极性方面起着关键作用。在这里，我们报告了四种结构的人类NKCC1 (hNKCC1)，在没有和存在环利尿剂（布美他胺或速尿），使用单粒子冷冻电子显微镜。这些结构使我们能够直接观察到hNKCC1二聚体的各种新构象。他们还揭示了两个药物结合位点分别位于跨膜和细胞质羧基末端区域。总之，我们的发现使我们能够描绘出一种抑制机制，该机制涉及hNKCC1的细胞质和跨膜结构域之间的耦合运动。抑制hNKCC1涉及长距离构象偶联，导致共转运蛋白的阻滞。
The Na-K-2Cl cotransporter-1 (NKCC1) is an electroneutral Na+-dependent transporter responsible for simultaneously translocating Na+, K+, and Cl− ions into cells. In human tissue, NKCC1 plays a critical role in regulating cytoplasmic volume, fluid intake, chloride homeostasis, and cell polarity. Here, we report four structures of human NKCC1 (hNKCC1), both in the absence and presence of loop diuretic (bumetanide or furosemide), using single-particle cryo–electron microscopy. These structures allow us to directly observe various novel conformations of the hNKCC1 dimer. They also reveal two drug-binding sites located at the transmembrane and cytosolic carboxyl-terminal domains, respectively. Together, our findings enable us to delineate an inhibition mechanism that involves a coupled movement between the cytosolic and transmembrane domains of hNKCC1. Inhibition of hNKCC1 involves a long-distance conformational coupling, leading to arrest of the cotransporter.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s2059798318006551
发表时间：
2018-06-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Poon BK;Read RJ;Sobolev OV;Terwilliger TC;Urzhumtsev A;Adams PD
通讯作者：
Adams PD
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
2.1
作者：
Kim, EJ;Lee, MG
通讯作者：
Lee, MG
影响因子：
4.8
作者：
Li, Dailin;Jin, Taihao;Logothetis, Diomedes E.
通讯作者：
Logothetis, Diomedes E.