Molecular insights into the recognition of N-terminal histone modifications by the BRPF1 bromodomain.
Molecular insights into the recognition of N-terminal histone modifications by the BRPF1 bromodomain.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2013.12.007
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发表时间：
2014-04-17
影响因子：
5.6
通讯作者：
Glass, Karen C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Poplawski, Amanda;Hu, Kaifeng;Lee, Woonghee;Natesan, Senthil;Peng, Danni;Carlson, Samuel;Shi, Xiaobing;Balaz, Stefan;Markley, John L.;Glass, Karen C.
关键词：
单核细胞白血病锌指（MOZ）组蛋白乙酰转移酶（HAT）在体外乙酰化游离组蛋白H3、H4、H2 A和H2 B，并与基因转录的上调相关。MOZ HAT作为与溴结构域-PHD指蛋白1（BRPF 1）、生长抑制剂5（ING 5）和hEaf 6亚基的四元复合物发挥功能。BRPF 1将MOZ催化亚基与ING 5和hEaf 6亚基连接，从而促进MOZ HAT活性。人BRPF 1含有多个效应结构域，在基因转录、染色质结合和重塑中具有已知的作用。然而，BRPF 1布罗莫结构域的生物学功能仍然未知。我们的研究结果揭示了BRPF 1布罗莫结构域与组蛋白N-末端上的多个乙酰赖氨酸残基的新型相互作用，并显示其优先选择H2 AK 5ac，H4 K12 ac和H3 K14 ac。我们使用来自NMR滴定实验的化学位移扰动数据来绘制BRPF 1溴结构域配体结合口袋，并确定负责后修饰组蛋白的协调的关键残基。广泛的分子动力学模拟被用来生成溴结构域-组蛋白配体复合物的结构模型，分析氢键和其他相互作用，并计算结合自由能。我们的研究结果概述了驱动BRPF 1布罗莫结构域对N-末端组蛋白尾部上的离散乙酰赖氨酸残基的结合特异性的分子机制。这些数据一起提供了关于溴结构域的组蛋白识别如何指导BRPF 1的生物学功能，最终将MOZ HAT复合物靶向染色质底物的见解。
The monocytic leukemic zinc-finger (MOZ) histone acetyltransferase (HAT) acetylates free histones H3, H4, H2A, and H2B in vitro and is associated with up-regulation of gene transcription. The MOZ HAT functions as a quaternary complex with the bromodomain-PHD finger protein 1 (BRPF1), inhibitor of growth 5 (ING5), and hEaf6 subunits. BRPF1 links the MOZ catalytic subunit to the ING5 and hEaf6 subunits, thereby promoting MOZ HAT activity. Human BRPF1 contains multiple effector domains with known roles in gene transcription, and chromatin binding and remodeling. However, the biological function of the BRPF1 bromodomain remains unknown. Our findings reveal novel interactions of the BRPF1 bromodomain with multiple acetyllysine residues on the N-terminus of histones, and show it preferentially selects for H2AK5ac, H4K12ac and H3K14ac. We used chemical shift perturbation data from NMR titration experiments to map the BRPF1 bromodomain ligand binding pocket and identified key residues responsible for coordination of the post-translationally modified histones. Extensive molecular dynamics simulations were used to generate structural models of bromodomain-histone ligand complexes, to analyze H-bonding and other interactions, and to calculate the binding free energies. Our results outline the molecular mechanism driving binding specificity of the BRPF1 bromodomain for discrete acetyllysine residues on the N-terminal histone tails. Together these data provide insights on how histone recognition by the bromodomain directs the biological function of BRPF1, ultimately targeting the MOZ HAT complex to chromatin substrates.
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影响因子：
2.9
作者：
Champagne KS;Saksouk N;Peña PV;Johnson K;Ullah M;Yang XJ;Côté J;Kutateladze TG
通讯作者：
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选择性抑制BET溴结构域。
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--
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Guetg, Claudio;Lienemann, Philipp;Santoro, Raffaella
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BECKE, AD