In vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β cell proliferation through a transient UPR.
In vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β cell proliferation through a transient UPR.
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DOI：
10.1038/s42255-021-00391-x
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发表时间：
2021-05
影响因子：
20.8
通讯作者：
Andersson, Olov
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Charbord, Jeremie;Ren, Lipeng;Sharma, Rohit B.;Johansson, Anna;Agren, Rasmus;Chu, Lianhe;Tworus, Dominika;Schulz, Nadja;Charbord, Pierre;Stewart, Andrew F.;Wang, Peng;Alonso, Laura C.;Andersson, Olov
已知β细胞增殖在发育期间和在成人的某些高血糖条件下扩大β细胞群，这是一个可用于糖尿病中β细胞再生的过程。在这里，通过在斑马鱼中使用基于发光泛素化的细胞周期指示剂（LUCCI）的新的高通量筛选，我们将HG-9-91-01鉴定为增殖的驱动因素，并在小鼠和人β细胞中证实了这种作用。HG-9-91-01是一种盐诱导激酶（SIKs）抑制剂，在β细胞中特异性过表达Sik 1可阻断HG-9-91-01对β细胞增殖的作用。小鼠β细胞的单细胞转录组学分析表明，HG-9-91-01在细胞周期进入前诱导了一波激活转录因子（ATF）6依赖性未折叠蛋白反应（UPR）。重要的是，UPR波与胰岛素表达的增加无关。另外的机制研究表明，HG-9-91-01诱导了多种信号传导效应物，包括CRTC 1、CRTC 2、ATF 6、IRE 1和mTOR，它们整合在一起共同驱动β细胞增殖。
It is known that β cell proliferation expands the β cell mass during development and under certain hyperglycemic conditions in the adult, a process that may be used for β cell regeneration in diabetes. Here, through a new high-throughput screen using a luminescence ubiquitination-based cell cycle indicator (LUCCI) in zebrafish, we identify HG-9-91-01 as a driver of proliferation and confirm this effect in mouse and human β cells. HG-9-91-01 is an inhibitor of salt-inducible kinases (SIKs), and overexpression of Sik1 specifically in β cells blocks the effect of HG-9-91-01 on β cell proliferation. Single-cell transcriptomic analyses of mouse β cells demonstrate that HG-9-91-01 induces a wave of activating transcription factor (ATF)6-dependent unfolded protein response (UPR) before cell cycle entry. Importantly, the UPR wave is not associated with an increase in insulin expression. Additional mechanistic studies indicate that HG-9-91-01 induces multiple signalling effectors downstream of SIK inhibition, including CRTC1, CRTC2, ATF6, IRE1 and mTOR, which integrate to collectively drive β cell proliferation.
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DOI：
10.1038/nrm3072
发表时间：
2011-03
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.3
作者：
Blandino-Rosano, Manuel;Chen, Angela Y.;Bernal-Mizrachi, Ernesto
通讯作者：
Bernal-Mizrachi, Ernesto
影响因子：
1.5
作者：
Adachi, Yusuke;Yamamoto, Keisuke;Mori, Kazutoshi
通讯作者：
Mori, Kazutoshi
影响因子：
5.3
作者：
Hussain, Mehboob A.;Porras, Delia L.;Wondisford, Fredric E.
通讯作者：
Wondisford, Fredric E.
影响因子：
64.8
作者：
Dor, Y;Brown, J;Melton, DA
通讯作者：
Melton, DA