Cytotoxicity, crosslinking and biological activity of three mitomycins.
Cytotoxicity, crosslinking and biological activity of three mitomycins.
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DOI：
10.1016/j.bioorg.2022.105744
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发表时间：
2022-06
影响因子：
5.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
虽然链间交联 (ICL) 过去被认为是 DNA 损伤的一种类型，但越来越多的证据表明，根据 ICL 结构，细胞机制对这些高细胞毒性损伤的处理方式不同。在这项研究中，我们检查了三种丝裂霉素的交联能力、它们产生的 ICL 的结构以及药物对三种不同细胞系的细胞毒性。这些药物是：丝裂霉素 C (1)、去氨甲酰丝裂霉素 C (2) 和丝裂霉素缀合物 (3)，其丝裂霉素部分与 N-甲基吡咯甲酰胺连接。我们发现，总体而言，MC 和化合物 3 在 DNA 烷基化方面表现出很强的相似性，而 DMC 烷基化行为则明显不同。为了进一步了解这些药物的作用模式，我们进行了高通量基因表达和基因本体分析，以确定 MCF-7 细胞系中受每种药物治疗影响最大的基因表达和细胞途径。我们观察到，新型丝裂霉素衍生物 (3) 特异性地引起编码涉及细胞完整性和组织结构的蛋白质的基因表达的变化。使用生物信息学 (IPA) 的进一步分析表明，与 MC 和 DMC 相比，新衍生物 (3) 对调节细胞周期、DNA 损伤反应和细胞增殖的主要信号网络表现出更强的下调作用。总的来说，这些发现表明所有三种药物的细胞毒性机制都很复杂，并且不仅仅与它们的交联能力或它们产生的 ICL 的结构有关。
While interstrand crosslinks (ICLs) have been considered as one type of DNA damage in the past, there is mounting evidence suggesting that these highly cytotoxic lesions are processed differently by the cellular machinery depending upon the ICL structure. In this study, we examined the crosslinking ability of three mitomycins, the structure of the ICLs they produce and the cytotoxicity of the drugs toward three different cell lines. The drugs are: mitomycin C (1), decarbamoylmitomycin C (2), and a mitomycin-conjugate (3) whose mitosane moiety is linked to a N-methylpyrrole carboxamide. We found that, overall, both MC and compound 3 show strong similarities regarding their alkylation of DNA, while DMC alkylating behavior is markedly different. To gain further insight into the mode of action of these drugs, we performed high throughput gene expression and gene ontology analysis to identify gene expression and cellular pathways most impacted by each drug treatment in MCF-7 cell lines. We observed that the novel mitomycin derivative (3) specifically causes changes in the expression of genes encoding proteins involved in cell integrity and tissue structure. Further analysis using bioinformatics (IPA) indicated that the new derivative (3) displays a stronger downregulation of major signaling networks that regulate the cell cycle, DNA damage response and cell proliferation when compared to MC and DMC. Collectively, these findings demonstrate that cytotoxic mechanisms of all three drugs are complex and are not solely related to their crosslinking abilities or the structure of the ICLs they produce.
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DOI：
10.1111/j.1349-7006.1999.tb00735.x
发表时间：
1999-03
期刊：
Japanese journal of cancer research : Gann
影响因子：
--
作者：
Saji S;Nakashima S;Hayashi S;Toi M;Saji S;Nozawa Y
通讯作者：
Nozawa Y
影响因子：
8.8
作者：
Kato N;Kawasoe Y;Williams H;Coates E;Roy U;Shi Y;Beese LS;Schärer OD;Yan H;Gottesman ME;Takahashi TS;Gautier J
通讯作者：
Gautier J
影响因子：
62.1
作者：
Bass, Phillip D.;Gubler, Daniel A.;Judd, Ted C.;Williams, Robert M.
通讯作者：
Williams, Robert M.
DOI：
10.1002/chem.201802038
发表时间：
2018-09-06
期刊：
Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
影响因子：
--
作者：
Aguilar W;Paz MM;Vargas A;Zheng M;Cheng SY;Champeil E
通讯作者：
Champeil E
影响因子：
3
作者：
Cheng SY;Vargas A;Lee JY;Clement CC;Champeil E
通讯作者：
Champeil E