Protonation states of Asp residues in the human Nudix hydrolase MTH1 contribute to its broad substrate recognition
Protonation states of Asp residues in the human Nudix hydrolase MTH1 contribute to its broad substrate recognition
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人 Nudix 水解酶 MTH1 中天冬氨酸残基的质子化状态有助于其广泛的底物识别
DOI：
10.1002/1873-3468.14611
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Yamagata Yuriko
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakamura Teruya;Koga‐Ogawa Yukari;Fujimiya Kana;Chirifu Mami;Goto Masataka;Ikemizu Shinji;Nakabeppu Yusaku;Yamagata Yuriko
人类MUT同源基因1(MTH1)，又称Nudex-type Motif 1(NUDT1)，具有广泛的底物识别功能，能降解8-oxo-dGTP和2-oxo-dATP，在抗癌治疗中受到广泛关注。以往对MTH1的研究表明，Asp119和Asp120之间的质子化状态的交换对于MTH1的广泛底物识别是必不可少的。为了了解质子化状态和底物结合之间的关系，我们在pH 7.7-9.7范围内测定了MTH1的晶体结构。随着pH的升高，MTH1逐渐失去与底物结合的能力，表明在8-oxo-dGTP识别中，Asp119在pH 8.0-9.1范围内去质子化，而在2-oxo-dATP识别过程中，Asp120在pH 8.6-9.7范围内去质子化。这些结果证实了MTH1通过在具有较高pKA的Asp119和Asp120之间交换质子化状态来识别8-oxo-dGTP和2-oxo-dATP。
Human MutT homolog 1 (MTH1), also known as Nudix‐type motif 1 (NUDT1), hydrolyzes 8‐oxo‐dGTP and 2‐oxo‐dATP with broad substrate recognition and has attracted attention in anticancer therapeutics. Previous studies on MTH1 have proposed that the exchange of the protonation state between Asp119 and Asp120 is essential for the broad substrate recognition of MTH1. To understand the relationship between protonation states and substrate binding, we determined the crystal structures of MTH1 at pH 7.7–9.7. With increasing pH, MTH1 gradually loses its substrate‐binding ability, indicating that Asp119 is deprotonated at pH 8.0–9.1 in 8‐oxo‐dGTP recognition and Asp120 is deprotonated at pH 8.6–9.7 in 2‐oxo‐dATP recognition. These results confirm that MTH1 recognizes 8‐oxo‐dGTP and 2‐oxo‐dATP by exchanging the protonation state between Asp119 and Asp120 with higher pKa.
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影响因子：
14.9
作者：
Nakamura T;Okabe K;Hirayama S;Chirifu M;Ikemizu S;Morioka H;Nakabeppu Y;Yamagata Y
通讯作者：
Yamagata Y
DOI：
10.1073/pnas.2203118119
发表时间：
2022-05-24
影响因子：
11.1
作者：
Nakamura, Teruya;Yamagata, Yuriko
通讯作者：
Yamagata, Yuriko
DOI：
10.1073/pnas.89.22.11021
发表时间：
1992-11-15
影响因子：
11.1
作者：
MO, JY;MAKI, H;SEKIGUCHI, M
通讯作者：
SEKIGUCHI, M
影响因子：
4.7
作者：
Kohno, Takashi;Sakiyama, Tokuki;Yokota, Jun
通讯作者：
Yokota, Jun
影响因子：
64.8
作者：
MAKI, H;SEKIGUCHI, M
通讯作者：
SEKIGUCHI, M