A nutrient-induced affinity switch controls mTORC1 activation by its Rag GTPase-Ragulator lysosomal scaffold.
A nutrient-induced affinity switch controls mTORC1 activation by its Rag GTPase-Ragulator lysosomal scaffold.
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DOI：
10.1038/s41556-018-0148-6
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发表时间：
2018-09
影响因子：
21.3
通讯作者：
Zoncu R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lawrence RE;Cho KF;Rappold R;Thrun A;Tofaute M;Kim DJ;Moldavski O;Hurley JH;Zoncu R
营养感知的一个关键步骤是激活溶酶体表面的主生长调节因子mTORC1K。营养物质通过Rag GTPase(RAGS)和Ragator组成的复合体使mTORC1成为支架，但mTORC1捕获的潜在机制尚不清楚。结合细胞和重组系统的动态成像，我们发现了一个亲和力开关，它控制着mTORC1的寿命和溶酶体的激活。营养物质破坏了Rag-Ragator界面的稳定，导致溶酶体结合的Ragator和细胞质之间的RAG循环，并使mTORC1捕获取决于两个RAG结合界面的同时结合。RAG GTPase结构域通过以核苷酸控制的方式协调减弱C末端结构域与Ragator的结合来触发循环。癌症特异性RAG突变体可以抑制刺激剂的释放，并增强mTORC1的募集和信号输出。在激活状态下的循环使RAG有别于大多数信号GTP酶，并提供了一种减弱mTORC1信号的机制。
A key step in nutrient sensing is the activation of the master growth regulator, mTORC1 kinase, on the surface of lysosomes. Nutrients enable mTORC1 scaffolding by a complex composed of the Rag GTPases (Rags) and Ragulator, but the underlying mechanism of mTORC1 capture is poorly understood. Combining dynamic imaging in cells and reconstituted systems, we uncover an affinity switch that controls mTORC1 lifetime and activation at the lysosome. Nutrients destabilize the Rag-Ragulator interface, causing cycling of the Rags between lysosome-bound Ragulator and the cytoplasm, and rendering mTORC1 capture contingent on simultaneous engagement of two Rag-binding interfaces. Rag GTPase domains trigger cycling by coordinately weakening binding of the C-terminal domains to Ragulator in a nucleotide-controlled manner. Cancer-specific Rag mutants override release from Ragulator and enhance mTORC1 recruitment and signaling output. Cycling in the active state sets the Rags apart from most signaling GTPases, and provides a mechanism to attenuate mTORC1 signaling.
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影响因子：
64.5
作者：
Horiuchi, H;Lippe, R;Zerial, M
通讯作者：
Zerial, M
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影响因子：
28.2
作者：
Grabiner BC;Nardi V;Birsoy K;Possemato R;Shen K;Sinha S;Jordan A;Beck AH;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
DOI：
10.1126/science.aag1417
发表时间：
2017-03-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Castellano BM;Thelen AM;Moldavski O;Feltes M;van der Welle RE;Mydock-McGrane L;Jiang X;van Eijkeren RJ;Davis OB;Louie SM;Perera RM;Covey DF;Nomura DK;Ory DS;Zoncu R
通讯作者：
Zoncu R
影响因子：
64.5
作者：
Demetriades C;Doumpas N;Teleman AA
通讯作者：
Teleman AA
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作者：
Knight, Spencer C.;Xie, Liangqi;Tjian, Robert
通讯作者：
Tjian, Robert