Induction of COX-2-PGE2 synthesis by activation of the MAPK/ERK pathway contributes to neuronal death triggered by TDP-43-depleted microglia.
Induction of COX-2-PGE2 synthesis by activation of the MAPK/ERK pathway contributes to neuronal death triggered by TDP-43-depleted microglia.
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通过激活 MAPK/ERK 通路诱导 COX-2-PGE2 合成有助于 TDP-43 耗尽的小胶质细胞引发的神经元死亡
DOI：
10.1038/cddis.2015.69
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发表时间：
2015-03-26
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
神经炎症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及其他神经退行性疾病的一个显著特征。先前的研究已经表明，在与TDP - 43相关的ALS中，神经胶质细胞如星形胶质细胞起到了一定作用。然而，小胶质细胞在TDP - 43介导的运动神经元变性中的作用仍知之甚少。在这项研究中，我们发现小胶质细胞（而非星形胶质细胞）中TDP - 43的缺失，通过激活MAPK/ERK信号通路，显著上调环氧合酶 - 2（COX - 2）的表达以及前列腺素E2（PGE2）的产生，并引发神经毒性。此外，我们发现给予塞来昔布（一种特异性COX - 2抑制剂），可极大地减轻由TDP - 43缺失的小胶质细胞引发的神经毒性。综上所述，我们的研究结果揭示了在TDP - 43介导的神经变性中一种先前未被认识的非细胞自主机制，确定了COX - 2 - PGE2是小胶质细胞（而非星形胶质细胞）引发神经毒性的分子事件，并确定塞来昔布是一种针对与TDP - 43相关的ALS以及可能其他类型ALS的新型潜在治疗方法。
Neuroinflammation is a striking hallmark of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative disorders. Previous studies have shown the contribution of glial cells such as astrocytes in TDP-43-linked ALS. However, the role of microglia in TDP-43-mediated motor neuron degeneration remains poorly understood. In this study, we show that depletion of TDP-43 in microglia, but not in astrocytes, strikingly upregulates cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and prostaglandin E2 (PGE2) production through the activation of MAPK/ERK signaling and initiates neurotoxicity. Moreover, we find that administration of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, greatly diminishes the neurotoxicity triggered by TDP-43-depleted microglia. Taken together, our results reveal a previously unrecognized non-cell-autonomous mechanism in TDP-43-mediated neurodegeneration, identifying COX-2-PGE2 as the molecular events of microglia-but not astrocyte-initiated neurotoxicity and identifying celecoxib as a novel potential therapy for TDP-43-linked ALS and possibly other types of ALS.
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Hirth F