Wip1 inhibitor GSK2830371 inhibits neuroblastoma growth by inducing Chk2/p53-mediated apoptosis.
Wip1 inhibitor GSK2830371 inhibits neuroblastoma growth by inducing Chk2/p53-mediated apoptosis.
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DOI：
10.1038/srep38011
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发表时间：
2016-12-19
影响因子：
4.6
通讯作者：
Nuchtern JG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen Z;Wang L;Yao D;Yang T;Cao WM;Dou J;Pang JC;Guan S;Zhang H;Yu Y;Zhao Y;Wang Y;Xu X;Shi Y;Patel R;Zhang H;Vasudevan SA;Liu S;Yang J;Nuchtern JG
神经母细胞瘤(NB)是儿童最常见的颅外肿瘤。与大多数成人肿瘤不同，肿瘤抑制蛋白53(P53)突变在NB中发生的频率相对较低，并且P53下游功能在NB细胞系中是完整的。Wip1是P53的负性调节因子，新型抑制剂GSK2830371阻断Wip1的活性是激活P53‘S抑瘤功能的一种潜在策略。然而，GSK2830371对NB的体内疗效和可能的作用机制尚未阐明。在这里，我们报道了新的Wip1抑制剂GSK2830371以P53依赖的方式诱导Chk2/P53介导的NB细胞凋亡。此外，GSK2830371还抑制了p53野生型NB细胞系的集落形成能力。此外，GSK2830371增强了阿霉素(Dox)和依托泊苷(VP-16)对包括化疗耐药的LA-N-6细胞在内的一系列NB细胞的细胞毒作用。更重要的是，GSK2830371通过在体内诱导Chk2/P53介导的细胞凋亡，显著抑制了原位移植的NB小鼠模型中的肿瘤生长。综上所述，本研究提示GSK2830371在体外和体内均以P53依赖的方式诱导Chk2/P53介导的细胞凋亡。
Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial tumor in children. Unlike in most adult tumors, tumor suppressor protein 53 (p53) mutations occur with a relatively low frequency in NB and the downstream function of p53 is intact in NB cell lines. Wip1 is a negative regulator of p53 and hindrance of Wip1 activity by novel inhibitor GSK2830371 is a potential strategy to activate p53’s tumor suppressing function in NB. Yet, the in vivo efficacy and the possible mechanisms of GSK2830371 in NB have not yet been elucidated. Here we report that novel Wip1 inhibitor GSK2830371 induced Chk2/p53-mediated apoptosis in NB cells in a p53-dependent manner. In addition, GSK2830371 suppressed the colony-formation potential of p53 wild-type NB cell lines. Furthermore, GSK2830371 enhanced doxorubicin- (Dox) and etoposide- (VP-16) induced cytotoxicity in a subset of NB cell lines, including the chemoresistant LA-N-6 cell line. More importantly, GSK2830371 significantly inhibited tumor growth in an orthotopic xenograft NB mouse model by inducing Chk2/p53-mediated apoptosis in vivo. Taken together, this study suggests that GSK2830371 induces Chk2/p53-mediated apoptosis both in vitro and in vivo in a p53 dependent manner.
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影响因子：
4.6
作者：
Li H;Chen Z;Hu T;Wang L;Yu Y;Zhao Y;Sun W;Guan S;Pang JC;Woodfield SE;Liu Q;Yang J
通讯作者：
Yang J
影响因子：
4.6
作者：
Lee, Ji-Seon;Park, Jeong-Rak;Cha, Hyuk-Jin
通讯作者：
Cha, Hyuk-Jin
影响因子：
4.8
作者：
Kim, Bong-Jo;Ryu, Seung-Wook;Song, Byoung-Joon
通讯作者：
Song, Byoung-Joon
DOI：
10.1073/pnas.94.12.6048
发表时间：
1997-06-10
影响因子：
11.1
作者：
Fiscella, M;Zhang, HL;Appella, E
通讯作者：
Appella, E
影响因子：
5.7
作者：
Esfandiari A;Hawthorne TA;Nakjang S;Lunec J
通讯作者：
Lunec J