A cancer-associated BRCA2 mutation reveals masked nuclear export signals controlling localization.
A cancer-associated BRCA2 mutation reveals masked nuclear export signals controlling localization.
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DOI：
10.1038/nsmb.2666
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发表时间：
2013-10
影响因子：
16.8
通讯作者：
Venkitaraman, Ashok R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jeyasekharan, Anand D.;Liu, Yang;Hattori, Hiroyoshi;Pisupati, Venkat;Jonsdottir, Asta Bjork;Rajendra, Eeson;Lee, Miyoung;Sundaramoorthy, Elayanambi;Schlachter, Simon;Kaminski, Clemens F.;Rosenfeld, Yaara;Sato, Ko;Savill, Jane;Ayoub, Nabieh;Venkitaraman, Ashok R.
影响单个BRCA2等位基因的种系错义突变使人类易患癌症。在这里，我们确定了一种被癌症相关突变BRCA2D2723H破坏的蛋白质靶向机制，该突变控制BRCA2及其货物重组酶RAD51的核定位。BRCA2中的核输出信号（NES）被其与伴侣蛋白DSS1的相互作用所掩盖，因此，损害BRCA2-DSS1结合的点突变使BRCA2细胞质发生改变。反过来，突变体BRCA2的细胞质错误定位通过暴露RAD51中类似的NES（通常被BRCA2-RAD51相互作用掩盖）来抑制RAD51的核保留。因此，一系列NES-masking相互作用将BRCA2和RAD51定位在细胞核中。有趣的是，即使存在野生型BRCA2， BRCA2D2723H也会降低RAD51核保留。我们的发现提示了BRCA2和RAD51核胞质分布的调节机制，以及杂合疾病相关突变对其损害的机制。
Germline mis-sense mutations affecting a single BRCA2 allele predispose humans to cancer. Here, we identify a protein-targeting mechanism disrupted by the cancer-associated mutation, BRCA2D2723H that controls the nuclear localization of BRCA2 and its cargo, the recombination enzyme RAD51. A nuclear export signal (NES) in BRCA2 is masked by its interaction with a partner protein, DSS1, such that point mutations impairing BRCA2-DSS1 binding render BRCA2 cytoplasmic. In turn, cytoplasmic mis-localization of mutant BRCA2 inhibits the nuclear retention of RAD51, by exposing a similar NES in RAD51 usually obscured by the BRCA2-RAD51 interaction. Thus, a series of NES-masking interactions localizes BRCA2 and RAD51 in the nucleus. Interestingly, BRCA2D2723H decreases RAD51 nuclear retention even when wildtype BRCA2 is present. Our findings suggest a mechanism for regulation of the nucleo-cytoplasmic distribution of BRCA2 and RAD51, and for its impairment by a heterozygous disease-associated mutation.
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