Shp2 SUMOylation promotes ERK activation and hepatocellular carcinoma development.
Shp2 SUMOylation promotes ERK activation and hepatocellular carcinoma development.
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Shp2 SUMO化促进 ERK 激活和肝细胞癌发展
DOI：
10.18632/oncotarget.3323
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发表时间：
2015-04-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Yu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deng R;Zhao X;Qu Y;Chen C;Zhu C;Zhang H;Yuan H;Jin H;Liu X;Wang Y;Chen Q;Huang J;Yu J
Shp2是一种普遍表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，在调节Ras/ERK信号通路和肿瘤发生中起重要作用。在这里，我们报道了Shp2在其C-末端的590位赖氨酸残基(K590)被SUMO1修饰，该残基被SUMO1特异的蛋白酶SENP1还原。对野生型Shp2和SUMO化缺陷的Shp2K590R突变体的分析表明，Shp2的SUMO化促进了EGF刺激的ERK信号通路，并促进了肝癌细胞系的锚定非依赖性细胞生长和移植瘤生长。此外，我们发现突变体Shp2K590R降低了其与支架蛋白GAB1的结合，与此一致，SENP1的敲除增加了Shp2与GAB1之间的相互作用。更令人惊讶的是，我们发现人Shp2(HShp2)和小鼠Shp2(MShp2)由于SUMO化水平的不同而对ERK激活有不同的影响，这是由于hShp2上的K590被mShp2上的R594取代所致。综上所述，我们的数据表明Shp2的SUMO化通过促进Shp2-GAB1复合体的形成而促进ERK的激活，从而加速肝癌细胞和肿瘤的生长，这为Shp2调控肝癌的发展提供了一种新的调控机制。
Shp2, an ubiquitously expressed protein tyrosine phosphatase, is essential for regulation of Ras/ERK signaling pathway and tumorigenesis. Here we report that Shp2 is modified by SUMO1 at lysine residue 590 (K590) in its C-terminus, which is reduced by SUMO1-specific protease SENP1. Analysis of wild-type Shp2 and SUMOylation-defective Shp2K590R mutant reveals that SUMOylation of Shp2 promotes EGF-stimulated ERK signaling pathway and increases anchorage-independent cell growth and xenografted tumor growth of hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines. Furthermore, we find that mutant Shp2K590R reduces its binding with the scaffolding protein Gab1, and consistent with this, knockdown of SENP1 increased the interaction between Shp2 and Gab1. More surprisingly, we show that human Shp2 (hShp2) and mouse Shp2 (mShp2) have differential effects on ERK activation as a result of different SUMOylation level, which is due to the event of K590 at hShp2 substituted by R594 at mShp2. In summary, our data demonstrate that SUMOylation of Shp2 promotes ERK activation via facilitating the formation of Shp2-Gab1 complex and thereby accelerates HCC cell and tumor growth, which presents a novel regulatory mechanism underlying Shp2 in regulation of HCC development.
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