GWAS on family history of Alzheimer's disease.
GWAS on family history of Alzheimer's disease.
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DOI：
10.1038/s41398-018-0150-6
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发表时间：
2018-05-18
影响因子：
6.8
通讯作者：
Visscher PM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marioni RE;Harris SE;Zhang Q;McRae AF;Hagenaars SP;Hill WD;Davies G;Ritchie CW;Gale CR;Starr JM;Goate AM;Porteous DJ;Yang J;Evans KL;Deary IJ;Wray NR;Visscher PM
阿尔茨海默病（AD）是21世纪公共卫生领域的重点问题。目前，降低风险主要围绕生活方式的改变，许多研究试图阐明其生物学基础。我们发现，在对英国生物银行的314,278名参与者（其中母亲患病27,696例，父亲患病14,338例）进行的全基因组关联研究中，通过自我报告父母的阿尔茨海默病痴呆病史来确定病例，对于阿尔茨海默病的遗传学研究是一种有效的替代方法。在与已发表的联盟数据（n = 74,046，在发现和复制分析中共有25,580例病例）进行荟萃分析后，确定了三个新的与阿尔茨海默病相关的基因位点（P < 5×10⁻⁸）。这些位点包含与阿尔茨海默病和神经退行性变相关的基因：ADAM10、BCKDK/KAT8和ACE。新的基于基因的位点包括药物靶点，如VKORC1（华法林剂量）。我们报告的证据表明，TOMM40基因中的单核苷酸多态性（SNP）与阿尔茨海默病的关联可能是由前额叶皮质中的基因表达和DNA甲基化共同介导的。然而，很可能是多种变异影响该性状以及基因甲基化/表达。我们发现的基因位点可能有助于阐明阿尔茨海默病的生物学机制，并且由于它们包含的基因是其他疾病和病症的药物靶点，因此有必要进一步探索其在精准医学应用方面的潜力。
Alzheimer’s disease (AD) is a public health priority for the 21st century. Risk reduction currently revolves around lifestyle changes with much research trying to elucidate the biological underpinnings. We show that self-report of parental history of Alzheimer’s dementia for case ascertainment in a genome-wide association study of 314,278 participants from UK Biobank (27,696 maternal cases, 14,338 paternal cases) is a valid proxy for an AD genetic study. After meta-analysing with published consortium data (n = 74,046 with 25,580 cases across the discovery and replication analyses), three new AD-associated loci (P < 5 × 10−8) are identified. These contain genes relevant for AD and neurodegeneration: ADAM10, BCKDK/KAT8 and ACE. Novel gene-based loci include drug targets such as VKORC1 (warfarin dose). We report evidence that the association of SNPs in the TOMM40 gene with AD is potentially mediated by both gene expression and DNA methylation in the prefrontal cortex. However, it is likely that multiple variants are affecting the trait and gene methylation/expression. Our discovered loci may help to elucidate the biological mechanisms underlying AD and, as they contain genes that are drug targets for other diseases and disorders, warrant further exploration for potential precision medicine applications.
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影响因子：
30.8
作者：
Bulik-Sullivan, Brendan K.;Loh, Po-Ru;Finucane, Hilary K.;Ripke, Stephan;Yang, Jian;Patterson, Nick;Daly, Mark J.;Price, Alkes L.;Neale, Benjamin M.
通讯作者：
Neale, Benjamin M.
影响因子：
4.4
作者：
Sibbett, Ruth A.;Russ, Tom C.;Starr, John M.
通讯作者：
Starr, John M.
影响因子：
30.8
作者：
Bulik-Sullivan B;Finucane HK;Anttila V;Gusev A;Day FR;Loh PR;ReproGen Consortium;Psychiatric Genomics Consortium;Genetic Consortium for Anorexia Nervosa of the Wellcome Trust Case Control Consortium 3;Duncan L;Perry JR;Patterson N;Robinson EB;Daly MJ;Price AL;Neale BM
通讯作者：
Neale BM
影响因子：
4.2
作者：
Sleegers, K;den Heijer, T;van Duijn, CM
通讯作者：
van Duijn, CM
影响因子：
64.5
作者：
Huang Y;Mucke L
通讯作者：
Mucke L