GRK3 suppresses L-DOPA-induced dyskinesia in the rat model of Parkinson's disease via its RGS homology domain.
GRK3 suppresses L-DOPA-induced dyskinesia in the rat model of Parkinson's disease via its RGS homology domain.
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DOI：
10.1038/srep10920
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发表时间：
2015-06-04
影响因子：
4.6
通讯作者：
Gurevich EV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahmed MR;Bychkov E;Li L;Gurevich VV;Gurevich EV
多巴胺能神经元的退化导致帕金森病。多巴胺替代疗法与左旋多巴是最好的治疗。然而，患者发展L-DOPA诱导的运动障碍（LID）。在偏侧帕金森病大鼠中，慢性左旋多巴通过超敏多巴胺受体增加旋转和异常不自主运动模型LID。多巴胺受体由G蛋白偶联受体激酶（GRKs）控制。在这里，我们证明，LID是减弱过表达GRK 3在纹状体，而敲低GRK 3的microRNA加剧了它。激酶死亡GRK 3和其分离的RGS同源结构域（RH）抑制致敏L-DOPA，而GRK 3与残疾RH没有。RH缓解LID而不损害L-DOPA的抗运动不能作用。RH结合纹状体Gq。GRK 3、激酶死亡的GRK 3和RH抑制了LID标志物LIFosB的积累。RH-死亡突变体是无效的，而GRK 3敲除加剧了FosB的积累。我们的研究结果揭示了GRK 3控制多巴胺受体信号传导的新机制以及Gq在LID中的作用。
Degeneration of dopaminergic neurons causes Parkinson’s disease. Dopamine replacement therapy with L-DOPA is the best available treatment. However, patients develop L-DOPA-induced dyskinesia (LID). In the hemiparkinsonian rat, chronic L-DOPA increases rotations and abnormal involuntary movements modeling LID, via supersensitive dopamine receptors. Dopamine receptors are controlled by G protein-coupled receptor kinases (GRKs). Here we demonstrate that LID is attenuated by overexpression of GRK3 in the striatum, whereas knockdown of GRK3 by microRNA exacerbated it. Kinase-dead GRK3 and its separated RGS homology domain (RH) suppressed sensitization to L-DOPA, whereas GRK3 with disabled RH did not. RH alleviated LID without compromising anti-akinetic effect of L-DOPA. RH binds striatal Gq. GRK3, kinase-dead GRK3, and RH inhibited accumulation of ∆FosB, a marker of LID. RH-dead mutant was ineffective, whereas GRK3 knockdown exacerbated ∆FosB accumulation. Our findings reveal a novel mechanism of GRK3 control of the dopamine receptor signaling and the role of Gq in LID.
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