The insulin and IGF signaling pathway sustains breast cancer stem cells by IRS2/PI3K-mediated regulation of MYC.
The insulin and IGF signaling pathway sustains breast cancer stem cells by IRS2/PI3K-mediated regulation of MYC.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111759
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发表时间：
2022-12-06
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
尽管胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号传导（IIS）通路与肿瘤发生、复发和转移密切相关，但该通路调节癌症进展的机制尚不清楚。在此，我们报告 IIS 以 IRS2-磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 依赖性方式支持乳腺癌干细胞 (CSC) 自我更新，涉及 MYC 的激活和稳定。 IRS2-PI3K 信号传导通过抑制 GSK3β 活性和抑制 MYC 苏氨酸 58 磷酸化来增强 MYC 表达，从而减少蛋白酶体介导的 MYC 降解并维持活跃的 pS62-MYC 功能。稳定的 T58A-Myc 突变体可挽救 Irs2−/− 细胞中的 CSC 功能，支持这种 MYC 稳定性在 IRS2 依赖性 CSC 调节中的作用。这些发现建立了 IIS 通路和 MYC 之间的机制联系，并强调了 IRS2 依赖性信号传导在乳腺癌进展中的作用。李等人。研究表明，胰岛素/IGF 信号通路以 IRS2 和 PI3K 依赖性方式调节乳腺癌干细胞 (CSC) 功能。这种调节涉及 MYC 的激活和稳定，如稳定的 T58A-MYC 突变体恢复 IRS2−/− 细胞中 CSC 功能的能力所示。
Despite the strong association of the insulin/insulin-like growth factor (IGF) signaling (IIS) pathway with tumor initiation, recurrence, and metastasis, the mechanism by which this pathway regulates cancer progression is not well understood. Here, we report that IIS supports breast cancer stem cell (CSC) self-renewal in an IRS2-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-dependent manner that involves the activation and stabilization of MYC. IRS2-PI3K signaling enhances MYC expression through the inhibition of GSK3β activity and suppression of MYC phosphorylation on threonine 58, thus reducing proteasome-mediated degradation of MYC and sustaining active pS62-MYC function. A stable T58A-Myc mutant rescues CSC function in Irs2−/− cells, supporting the role of this MYC stabilization in IRS2-dependent CSC regulation. These findings establish a mechanistic connection between the IIS pathway and MYC and highlight a role for IRS2-dependent signaling in breast cancer progression. Lee et al. show that the insulin/IGF signaling pathway regulates breast cancer stem cell (CSC) function in an IRS2- and PI3K-dependent manner. This regulation involves the activation and stabilization of MYC, as shown by the ability of a stable T58A-MYC mutant to restore CSC function in IRS2−/− cells.
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