Bistable Photoswitch Allows in Vivo Control of Hematopoiesis.
Bistable Photoswitch Allows in Vivo Control of Hematopoiesis.
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DOI：
10.1021/acscentsci.1c00434
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发表时间：
2022-01-26
影响因子：
18.2
通讯作者：
Vázquez O
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Albert L;Nagpal J;Steinchen W;Zhang L;Werel L;Djokovic N;Ruzic D;Hoffarth M;Xu J;Kaspareit J;Abendroth F;Royant A;Bange G;Nikolic K;Ryu S;Dou Y;Essen LO;Vázquez O
光学控制使得细胞培养中的功能调制具有无与伦比的时空分辨率。然而，目前用于体内操作的工具是稀缺的。在这里，我们设计并实现了一个真正的开关光化学探针能够实现斑马鱼造血控制。我们的药理学方法首先开发了构象应变可见光光开关（CS-VIP）作为组蛋白甲基转移酶MLL 1（KMT 2A）的抑制剂。在血液稳态中，MLL 1起着关键但有争议的作用。CS-VIP 8在可见光照射下最佳地满足了体内真正的生物功能系统的要求，并具有前所未有的稳定性。这些特性通过斑马鱼中单一异构体的造血光抑制来举例说明。目前的跨学科研究揭示了CS-VIP的作用机制。在WDR 5结合后，CS-VIP 8引起MLL 1释放，伴随着WDR 5/RbBP 5界面中的变构重排。由于我们的工具提供了按需可逆控制，而无需遗传干预或连续照射，因此它将促进血液病理学和表观遗传学研究。此外，我们的工作流程将能够对大环化合物抑制的其他目标进行精细的光控制。构象应变可见光光开关（CS-VIP）是真正的二元功能开关，它通过释放染色质修饰剂MLL 1在器官水平上实现造血光控制。
Optical control has enabled functional modulation in cell culture with unparalleled spatiotemporal resolution. However, current tools for in vivo manipulation are scarce. Here, we design and implement a genuine on–off optochemical probe capable of achieving hematopoietic control in zebrafish. Our photopharmacological approach first developed conformationally strained visible light photoswitches (CS-VIPs) as inhibitors of the histone methyltransferase MLL1 (KMT2A). In blood homeostasis MLL1 plays a crucial yet controversial role. CS-VIP 8 optimally fulfils the requirements of a true bistable functional system in vivo under visible-light irradiation, and with unprecedented stability. These properties are exemplified via hematopoiesis photoinhibition with a single isomer in zebrafish. The present interdisciplinary study uncovers the mechanism of action of CS-VIPs. Upon WDR5 binding, CS-VIP 8 causes MLL1 release with concomitant allosteric rearrangements in the WDR5/RbBP5 interface. Since our tool provides on-demand reversible control without genetic intervention or continuous irradiation, it will foster hematopathology and epigenetic investigations. Furthermore, our workflow will enable exquisite photocontrol over other targets inhibited by macrocycles. Conformationally strained visible-light photoswitches (CS-VIPs) are genuine binary functional switches, which enable hematopoiesis photocontrol at the organismic level via the release of the chromatin modifier MLL1.
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