Structure-based discovery of BM-957 as a potent small-molecule inhibitor of Bcl-2 and Bcl-xL capable of achieving complete tumor regression.
Structure-based discovery of BM-957 as a potent small-molecule inhibitor of Bcl-2 and Bcl-xL capable of achieving complete tumor regression.
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DOI：
10.1021/jm3010306
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发表时间：
2012-10-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang, Shaomeng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Jianfang;Zhou, Haibin;Aguilar, Angelo;Liu, Liu;Bai, Longchuan;McEachern, Donna;Yang, Chao-Yie;Meagher, Jennifer L.;Stuckey, Jeanne A.;Wang, Shaomeng
Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白是有吸引力的肿瘤治疗靶点。我们之前报道了4,5-二苯基- 1h -吡咯-3羧酸作为一类有效的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的设计。在本研究中，我们报告了基于Bcl-xL与有效先导化合物配合的晶体结构的这类化合物的结构优化。我们的努力最终设计出化合物30 (BM-957)，该化合物与Bcl-2和Bcl-xL结合，Ki <1 nM，具有低纳摩尔IC50值，对癌细胞的细胞生长有抑制作用。值得注意的是，化合物30在耐受良好的剂量计划下，在H146小细胞肺癌异种移植模型中实现了快速、完全和持久的肿瘤消退。
Bcl-2 and Bcl-xL anti-apoptotic proteins are attractive cancer therapeutic targets. We have previously reported the design of 4,5-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acids as a class of potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitors. In the present study, we report our structure-based optimization for this class of compounds based upon the crystal structure of Bcl-xL complexed with a potent lead compound. Our efforts accumulated into the design of compound 30 (BM-957), which binds to Bcl-2 and Bcl-xL with Ki <1 nM and has low nanomolar IC50 values in cell growth inhibition in cancer cell lines. Significantly, compound 30 achieves rapid, complete and durable tumor regression in the H146 small-cell lung cancer xenograft model at a well-tolerated dose-schedule.
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