Inhibition of NADPH Oxidase-ROS Signal using Hyaluronic Acid Nanoparticles for Overcoming Radioresistance in Cancer Therapy.
Inhibition of NADPH Oxidase-ROS Signal using Hyaluronic Acid Nanoparticles for Overcoming Radioresistance in Cancer Therapy.
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DOI：
10.1021/acsnano.2c07440
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发表时间：
2022-11-22
期刊：
影响因子：
17.1
通讯作者：
Yang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu L;Zhao Y;Liu T;Chen M;Qian WP;Jiang B;Barwick BG;Zhang L;Styblo TM;Li X;Yang L
癌细胞中NADPH氧化酶（NOX）的上调导致细胞内活性氧（ROS）的慢性增加，并适应高ROS水平以使细胞存活，从而对放射治疗的敏感性降低。为了克服对放射治疗的抗性，我们开发了一种包封有NOX抑制剂GKT 831（HANP/GKT 831）的生物活性和CD 44靶向透明质酸纳米颗粒。我们发现HANP/GKT 831对癌细胞中ROS产生和细胞增殖的抑制作用比单独GKT 831更强。HANP/GKT 831的全身递送导致裸鼠中乳腺癌患者来源的异种移植（PDX）肿瘤中的靶向积累。重要的是，HANP/GKT 831的全身递送与低剂量局部放疗的组合显著增强了乳腺癌PDX模型中的肿瘤生长抑制。我们的研究结果表明，HANP/GKT 831通过下调DNA修复功能和致癌信号通路引发肿瘤细胞辐射诱导的DNA损伤和细胞死亡。
Upregulation of NADPH oxidases (NOXs) in cancer cells leads to chronic increase in intracellular reactive oxygen species (ROS) and adaptation to a high ROS level for cell survival and, thereby, low sensitivity to radiotherapy. To overcome resistance to radiotherapy, we have developed a bioactive and CD44 targeted hyaluronic acid nanoparticle encapsulated with an NOX inhibitor, GKT831 (HANP/GKT831). We found that HANP/GKT831 had stronger inhibitory effects on ROS generation and cell proliferation than that of GKT831 alone in cancer cells. Systemic delivery of HANP/GKT831 led to the targeted accumulation in breast cancer patient derived xenograft (PDX) tumors in nude mice. Importantly, the combination of systemic delivery of HANP/GKT831 with a low dose of local radiotherapy significantly enhanced tumor growth inhibition in breast cancer PDX models. Our results showed that HANP/GKT831 primed tumor cells to radiation-induced DNA damage and cell death by downregulation of DNA repair function and oncogenic signal pathways.
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