Pathogenic Signal Sequence Mutations in Progranulin Disrupt SRP Interactions Required for mRNA Stability.
Pathogenic Signal Sequence Mutations in Progranulin Disrupt SRP Interactions Required for mRNA Stability.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.05.003
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发表时间：
2018-06-05
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Thomas PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pinarbasi ES;Karamyshev AL;Tikhonova EB;Wu IH;Hudson H;Thomas PJ
细胞已经进化出质量控制途径，以防止不适当定位的蛋白质的积累，这些蛋白质通常是有毒的。这些途径之一是异常蛋白产生的调节 (RAPP)，可在翻译过程中识别异常的分泌蛋白并降解相关的 mRNA。在这里，我们展示了内源性 RAPP 底物。分泌蛋白颗粒蛋白前体 (GRN) 的单倍体不足与神经退行性疾病额颞叶变性 (FTLD) 相关。我们的结果表明，FTLD 相关的 GRN 突变 W7R 和 A9D 破坏了与靶向因子、信号识别颗粒 (SRP) 的共翻译相互作用。这会触发 RAPP 并启动特定的 mRNA 降解。相反，野生型GRN和天然存在的多态性V5L GRN被有效表达和分泌。因此，RAPP 在 A9D GRN 和 W7R GRN 的分子病理学中发挥作用。颗粒体蛋白前体突变会减少其分泌，导致 FTLD（额颞叶变性）疾病。在这里，Pinarbasi 等人。研究表明，这样的一种突变 A9D 可以阻止运输因子 SRP（信号识别颗粒）的招募。这会触发质量控制反应，导致 A9D mRNA 降解。
Cells have evolved quality control pathways to prevent the accumulation of improperly localized proteins, which are often toxic. One of these pathways, regulation of aberrant protein production (RAPP), recognizes aberrant secretory proteins during translation and degrades the associated mRNA. Here, we demonstrate endogenous RAPP substrates. Haploinsufficiency of the secretory protein progranulin (GRN) is associated with the neurodegenerative disease frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Our results show FTLD-associated GRN mutations W7R and A9D disrupt co-translational interaction with a targeting factor, signal recognition particle (SRP). This triggers RAPP and initiates specific mRNA degradation. Conversely, wild-type GRN and the naturally occurring polymorphism V5L GRN are efficiently expressed and secreted. Thus, RAPP plays a role in the molecular pathology of A9D GRN and W7R GRN. Progranulin mutations, which reduce its secretion, cause the disease FTLD (frontotemporal lobar degeneration). Here, Pinarbasi et al. show that one such mutation, A9D, prevents recruitment of the trafficking factor SRP (signal recognition particle). This triggers a quality control response, which results in degradation of A9D mRNA.
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影响因子：
3.9
作者：
Symoens, Sofie;Malfait, Fransiska;De Paepe, Anne
通讯作者：
De Paepe, Anne
DOI：
10.1083/jcb.91.2.545
发表时间：
1981-11
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Walter P;Ibrahimi I;Blobel G
通讯作者：
Blobel G
影响因子：
4.2
作者：
Almeida, Maria R.;Macario, Maria C.;Santana, Isabel
通讯作者：
Santana, Isabel
DOI：
10.1093/brain/awn352
发表时间：
2009-03
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
Finch N;Baker M;Crook R;Swanson K;Kuntz K;Surtees R;Bisceglio G;Rovelet-Lecrux A;Boeve B;Petersen RC;Dickson DW;Younkin SG;Deramecourt V;Crook J;Graff-Radford NR;Rademakers R
通讯作者：
Rademakers R
影响因子：
64.8
作者：
Baker, Matt;Mackenzie, Ian R.;Hutton, Mike
通讯作者：
Hutton, Mike