Mutational Analysis of the Antagonist-binding Site of the Histamine H1 Receptor*
Mutational Analysis of the Antagonist-binding Site of the Histamine H1 Receptor*
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组胺 H1 受体拮抗剂结合位点的突变分析*
DOI：
--
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发表时间：
1999
影响因子：
4.8
通讯作者：
R. Leurs
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
K. Wieland;A. M. T. Laak;M. Smit;R. Kühne;H. Timmerman;R. Leurs
我们结合了先前导出的组胺H1受体的三维模型(Ter Laak, a.m., Timmerman， H., Leurs， H., Nederkoorn, p.h.j., Smit, m.j.和Donne-Op den Kelder， g.m. (1995) J. Comp. Aid。（Ter Laak, a . M., Venhorst， J., Timmerman， H., and donn<s:1> - op de Kelder， G. M. (1994) J. Med. Chem. 38, 3351-3360）与H1受体已知的氨基酸残基Asp116（在跨膜结构域III）相互作用，并通过位点靶向诱变验证了预测的受体-配体相互作用。这导致鉴定出H1受体跨膜结构域IV和VI中的芳香族氨基酸Trp167， Phe433和Phe436可能是H1拮抗剂反芳香环的相互作用点。随后，预测了两种具有重要治疗意义的两性离子H1拮抗剂的羧酸部分与跨膜结构域V中的Lys200的特异性相互作用。Lys200→Ala突变导致这些两性离子拮抗剂的亲和力降低50-（吖伐他汀）至8倍（d-西替利嗪）。相比之下，缺乏羧酸基的吖伐他汀和西替利嗪的结构类似物，triprolidine和meclozine的亲和力分别不受Lys200→Ala突变的影响。这些数据强烈表明，Lys200是H1受体独有的，是这些“第二代”H1拮抗剂的特定锚点。
We combined in a previously derived three-dimensional model of the histamine H1 receptor (Ter Laak, A. M., Timmerman, H., Leurs, H., Nederkoorn, P. H. J., Smit, M. J., and Donne-Op den Kelder, G. M. (1995) J. Comp. Aid. Mol. Design. 9, 319–330) a pharmacophore for the H1 antagonist binding site (Ter Laak, A. M., Venhorst, J., Timmerman, H., and Donné-Op de Kelder, G. M. (1994) J. Med. Chem. 38, 3351–3360) with the known interacting amino acid residue Asp116 (in transmembrane domain III) of the H1 receptor and verified the predicted receptor-ligand interactions by site-directed mutagenesis. This resulted in the identification of the aromatic amino acids Trp167, Phe433, and Phe436 in transmembrane domains IV and VI of the H1 receptor as probable interaction points for the trans-aromatic ring of the H1 antagonists. Subsequently, a specific interaction of carboxylate moieties of two therapeutically important, zwitterionic H1 antagonists with Lys200 in transmembrane domain V was predicted. A Lys200 → Ala mutation results in a 50- (acrivastine) to 8-fold (d-cetirizine) loss of affinity of these zwitterionic antagonists. In contrast, the affinities of structural analogs of acrivastine and cetirizine lacking the carboxylate group, triprolidine and meclozine, respectively, are unaffected by the Lys200 → Ala mutation. These data strongly suggest that Lys200, unique for the H1receptor, acts as a specific anchor point for these “second generation” H1 antagonists.
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Liggett,SB
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10.1002/pro.5560020407
发表时间：
1993
期刊：
Protein science : a publication of the Protein Society
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Jeffery,CJ;KoshlandJr,DE
通讯作者：
KoshlandJr,DE