Human tauopathy strains defined by phosphorylation in R1-R2 repeat domains of tau.
Human tauopathy strains defined by phosphorylation in R1-R2 repeat domains of tau.
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DOI：
10.1186/s40478-023-01664-0
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发表时间：
2023-10-27
影响因子：
7.1
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
独特的翻译后修饰（PTM）表征在tau蛋白病患者中发现的tau包涵体。使用从阿尔茨海默病（AD-tau）或进行性核上性麻痹（PSP-tau）患者中分离的洗涤剂不溶性tau，我们提供了关键残基的磷酸化是否决定模板化tau播种的见解。我们在P301 L tau的选定位点上进行磷酸化-消融突变（Ser/Thr → Ala）的初始数据显示，AD-tau或PSP-tau的接种效力没有变化。有趣的是，当R1-R2重复结构域（Ser 262/Thr 263/Ser 289/Ser 305）中的特定位点突变为磷酸化模拟氨基酸Glu时，其显著降低了AD-tau种子的接种效率，但不降低PSP-tau种子的接种效率。所得的洗涤剂不溶性tau蛋白在AT 8、AT 100、AT 180和PHF 1表位上显示出磷酸化缺陷，表明结构域间协同性。我们进一步确定Ser 305作为AD-tau特异性接种的关键决定因素，其中磷酸模拟Ser 305 Glu tau消除AD-tau而不是PSP-tau的接种。这表明Ser 305上的磷酸化可能与疾病特异性tau菌株的形成有关。我们的研究结果突出了tau种子中磷酸-PTM代码的存在，并进一步证明了该代码在4 R tau蛋白病中的独特性质。在线版本包含补充材料，可通过10.1186/s40478-023-01664-0获得。
Distinctive post-translational modifications (PTM) characterize tau inclusions found in tauopathy patients. Using detergent-insoluble tau isolated from Alzheimer’s disease (AD-tau) or Progressive Supranuclear Palsy (PSP-tau) patients, we provide insights into whether phosphorylation of critical residues determine templated tau seeding. Our initial data with phosphorylation-ablating mutations (Ser/Thr → Ala) on select sites of P301L tau showed no changes in seeding efficacy by AD-tau or PSP-tau. Interestingly, when specific sites in the R1-R2 repeat domains (Ser262/Thr263/Ser289/Ser305) were mutated to phosphorylation-mimicking amino acid Glu, it substantially reduced the seeding efficiency of AD-tau, but not PSP-tau seeds. The resultant detergent-insoluble tau shows deficient phosphorylation on AT8, AT100, AT180 and PHF1 epitopes, indicating inter-domain cooperativity. We further identify Ser305 as a critical determinant of AD-tau-specific seeding, whereby the phospho-mimicking Ser305Glu tau abrogates seeding by AD-tau but not PSP-tau. This suggests that phosphorylation on Ser305 could be related to the formation of disease-specific tau strains. Our results highlight the existence of a phospho-PTM code in tau seeding and further demonstrate the distinctive nature of this code in 4R tauopathies. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s40478-023-01664-0.
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影响因子：
16.2
作者：
Kaufman SK;Sanders DW;Thomas TL;Ruchinskas AJ;Vaquer-Alicea J;Sharma AM;Miller TM;Diamond MI
通讯作者：
Diamond MI
来自阿尔茨海默氏症大脑的独特病理tau构象体传播了非转基因小鼠的tau病理。
DOI：
10.1084/jem.20160833
发表时间：
2016-11-14
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Guo JL;Narasimhan S;Changolkar L;He Z;Stieber A;Zhang B;Gathagan RJ;Iba M;McBride JD;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM
影响因子：
4.8
作者：
Kamath TV;Klickstein N;Commins C;Fernandes AR;Oakley DH;Frosch MP;Hyman BT;Dujardin S
通讯作者：
Dujardin S
影响因子：
29
作者：
Gibbons GS;Lee VMY;Trojanowski JQ
通讯作者：
Trojanowski JQ
DOI：
10.1046/j.1432-1327.1999.00108.x
发表时间：
1999-02-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Knight, A;Carvajal, J;Fairweather, N
通讯作者：
Fairweather, N