Endoglin inhibits ERK-induced c-Myc and cyclin D1 expression to impede endothelial cell proliferation.
Endoglin inhibits ERK-induced c-Myc and cyclin D1 expression to impede endothelial cell proliferation.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2012.06.163
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发表时间：
2012-08-03
影响因子：
3.1
通讯作者：
Lee NY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pan CC;Bloodworth JC;Mythreye K;Lee NY
内皮糖蛋白是一种内皮特异性转化生长因子β (TGF-β) 辅助受体，对于血管生成和血管重塑至关重要。内皮糖蛋白通过 TGF-β 信号传导至经典 Smad 和不依赖于 Smad 的途径，调节多种细胞过程，包括细胞粘附、迁移和增殖。尽管内皮糖蛋白在脉管系统中总体上具有促血管生成作用，但内皮糖蛋白作用的潜在机制尚不清楚。我们之前将 β-arrestin2 确定为一种结合伴侣，可导致内皮糖蛋白从质膜内化并抑制 ERK 信号向内皮迁移。在本研究中，我们检查了内皮糖蛋白和 β-arrestin2 在内皮细胞增殖中的机制作用。我们发现内皮糖蛋白通过以不依赖 TGF-β 的方式持续抑制 ERK 诱导的 c-Myc 和 cyclinD1 表达来阻碍细胞生长。当内皮糖蛋白/β-抑制蛋白2相互作用被破坏时，c-Myc和cyclinD1的下调以及生长抑制会被逆转。鉴于 TGF-β 诱导的 Smad 信号传导在大多数细胞类型中有效抑制 c-Myc，我们的研究结果显示了一种新机制，内皮糖蛋白通过靶向 ERK 和关键下游有丝分裂底物来增强生长抑制。
Endoglin is an endothelial-specific transforming growth factor beta (TGF-β) co-receptor essential for angiogenesis and vascular remodeling. Endoglin regulates a wide range of cellular processes, including cell adhesion, migration, and proliferation, through TGF-β signaling to canonical Smad and Smad-independent pathways. Despite its overall pro-angiogenic role in the vasculature, the underlying mechanism of endoglin action is poorly characterized. We previously identified β-arrestin2 as a binding partner that causes endoglin internalization from the plasma membrane and inhibits ERK signaling towards endothelial migration. In the present study, we examined the mechanistic role of endoglin and β-arrestin2 in endothelial cell proliferation. We show that endoglin impedes cell growth through sustained inhibition of ERK-induced c-Myc and cyclinD1 expression in a TGF-β-independent manner. The down-regulation of c-Myc and cyclinD1, along with growth-inhibition, are reversed when the endoglin/β-arrestin2 interaction is disrupted. Given that TGF-β-induced Smad signaling potently represses c-Myc in most cell types, our findings here show a novel mechanism by which endoglin augments growth-inhibition by targeting ERK and key downstream mitogenic substrates.
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