The ubiquitin-specific protease USP2a prevents endocytosis-mediated EGFR degradation.
The ubiquitin-specific protease USP2a prevents endocytosis-mediated EGFR degradation.
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DOI：
10.1038/onc.2012.188
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发表时间：
2013-03-28
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Loda, M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Z.;Zanata, S. M.;Kim, J.;Peterson, M. A.;Di Vizio, D.;Chirieac, L. R.;Pyne, S.;Agostini, M.;Freeman, M. R.;Loda, M.
通过内吞作用下调受体需要 EGFR 泛素化。该通路受损会导致 EGFR 持续活跃，这与癌发生相关，尤其是肺癌。我们之前证明去泛素化酶 USP2a 具有致癌特性。在这里，我们展示了 USP2a 作为 EGFR 内吞作用调节剂的新作用。 USP2a 定位于早期内体并与 EGFR 结合，稳定受体，从而保留活跃的下游信号传导。瞬时表达催化活性但不表达突变型 USP2a 的 HeLa 细胞显示质膜定位 EGFR 增加，以及内化和泛素化 EGFR 减少。相反，USP2a 沉默会逆转这种表型。重要的是，除野生型 EGFR 外，USP2a 还可以防止突变体的降解。最后，我们观察到 USP2a 和 EGFR 蛋白在非小细胞肺癌中协同过度表达。综上所述，我们的数据表明 USP2a 拮抗 EGFR 内吞作用，从而放大受体的信号传导活性。我们的研究结果表明，去泛素化的调节可用于治疗过度表达 EGFR 的癌症。
Ubiquitination of EGFR is required for down-regulation of the receptor by endocytosis. Impairment of this pathway results in constitutively active EGFR, which is associated with carcinogenesis, particularly in lung cancer. We previously demonstrated that the deubiquitinating enzyme USP2a has oncogenic properties. Here we show a new role for USP2a as a regulator of EGFR endocytosis. USP2a localizes to early endosomes and associates with EGFR, stabilizing the receptor, which retains active downstream signaling. HeLa cells transiently expressing catalytically active but not mutant USP2a show increased plasma membrane-localized EGFR, as well as decreased internalized and ubiquitinated EGFR. Conversely, USP2a silencing reverses this phenotype. Importantly, USP2a prevents the degradation of mutant in addition to wild type EGFR. Finally, we observed that USP2a and EGFR proteins are coordinately over-expressed in non-small cell lung cancers. Taken together, our data indicate that USP2a antagonizes EGFR endocytosis and thus amplifies signaling activity from the receptor. Our findings suggest that regulation of deubiquitination could be exploited therapeutically in cancers over-expressing EGFR.
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