Luteolin attenuates interleukin-6-mediated astrogliosis in human iPSC-derived neural aggregates: A candidate preventive substance for maternal immune activation-induced abnormalities-猫眼课题宝

DOI：

10.1016/j.neulet.2017.06.004

发表时间：

2017-07

期刊：

Neuroscience Letters

影响因子：

2.5

通讯作者：

中科院分区：

医学4区

文献类型：

作者：

Masashi Zuiki;T. Chiyonobu;Michiko Yoshida;Hiroshi Maeda;S. Yamashita;Satoshi Kidowaki;Tatsuji Hasegawa;Hitoshi Gotoh;T. Nomura;K. Ono;H. Hosoi;M. Morimoto

論文内容の要旨妊娠中の母体感染は, 出生児における自閉スペクトラム症などの発達障害や, 統合失調症などの精神疾患の発症リスクを上昇させることが知られている. 過去の動物実験からは, 胎盤を通じて移行した母体の炎症性サイトカイン, 特に Interleukin-6 (IL-6) が胎児脳に悪影響を及ぼすと考えられているが, ヒト由来組織を用いた検討はない. そこで著者は, ヒト iPS 細胞から分化誘導した胎児脳モデルを作成し, IL-6 暴露が大脳の発達へ与える影響について in vitro で検討を行った. 更に本モデルを用いて, IL-6 暴露による胎児脳障害を低減する物質の探索を行った.健常人由来 iPS 細胞株 (409B2) を serum-free floating culture of embryoid body-like aggregates with quick reaggregation (SFEBq) 法によって神経外胚葉に分化誘導した後, 浮遊培養を 60 日目まで継続することで神経凝集体を得た. まず, この神経凝集体が胎児大脳の発生を模倣していることを確認するため, 各種神経系マーカーの経時的な発現を定量的 RT-PCR 法により検討した. その結果, 胎児大脳の発生と同じく, 初期には神経幹細胞マーカー (PAX6) が, 続いて神経細胞マーカー (MAP2, βIII-tubulin) が, 最後にアストロサイトマーカー (GFAP, GLAST, GLT-1) が強く発現していた. 以上から, この神経凝集体は胎児脳モデルとして妥当であると考えた. 次に, 培養 51 日目の神経凝集体に IL-6 (100ng/ml) を 24 時間暴露させた後, 60 日目まで培養を継続し, 対照群 (IL-6 非暴露) との比較検討を行った. 凍結切片の免疫染色により, IL-6 暴露群では GFAP 陽性アストロサイトが有意に増加し, 更に TBR1 および CTIP2 陽性神経細胞が有意に減少していることを確認した. 一方で SATB2 陽性神経細胞には差を認めなかった. また, Western blot 法により, IL-6 暴露群においてリン酸化 STAT3 が増加していることを確認した. 以上より, 本モデルにおいて IL-6 は JAK-STAT 経路を活性化し, 神経系細胞の分化異常をもたらすことが示唆された. さらにこの IL-6 による変化を低減する候補物質としてルテオリンに着目した. ルテオリン

Luteolin attenuates interleukin-6-mediated astrogliosis in human iPSC-derived neural aggregates: A candidate preventive substance for maternal immune activation-induced abnormalities

文献摘要

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